继往开来，度伐利尤单抗携AEGEAN研究三登NEJM！

引言

2017年，PACIFIC研究确立了同步放化疗后序贯度伐利尤单抗巩固治疗作为此类局部晚期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者最佳治疗策略，并助推度伐利尤单抗两度登陆顶刊NEJM（新英格兰医学杂志）。除了局部晚期NSCLC，如何提高早期NSCLC手术治愈率一直是临床实践难点和研究热点，考虑到以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗在晚期NSCLC中展现出不俗疗效，越来越多的研究正尝试将免疫治疗用于早期NSCLC。作为全球首个尝试将“新辅助+辅助”免疫治疗模式用于可切除NSCLC的III期临床研究，AEGEAN研究在2023年先后亮相于AACR和WCLC大会上，吸引了国内外诸多专家学者的目光。继PACIFIC研究结果2017、2018年两度发表NEJM后，2023年10月24日，度伐利尤单抗携AEGEAN研究第三次登陆NEJM¹。在此，本平台为大家梳理PACIFIC及AEGEAN研究关键数据，且看度伐利尤单抗如何一路攻坚克难。

惊雷乍现，PACIFIC研究确立局部晚期NSCLC治疗标杆

度伐利尤单抗（Durvalumab，MEDI4736）是靶向PD-L1的人源化IgG1单抗，通过阻断PD-L1与其受体PD-1的相互作用，激活抗肿瘤免疫，发挥抗肿瘤作用。2017年前后，美国食品药品监督管理局（FDA）首次批准度伐利尤单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌以及III期不可切NSCLC，其中NSCLC适应症获批便是基于“PACIFIC研究”。在此之前，局部晚期不可切除NSCLC最佳治疗策略尚未确定，单纯放疗、同步或序贯放化疗、放化疗前后诱导或巩固治疗、放化疗后手术治疗、“靶免联合”等策略莫衷一是^2,3。直到PACIFIC研究确立了同步放化疗后序贯度伐利尤单抗作为此类患者最佳治疗策略，并助推度伐利尤单抗两度登陆NEJM^4,5。自此，NSCLC领域逐渐掀起“太平洋”海啸。

PACIFIC研究入组了713例III期局部晚期初治不可切NSCLC患者，2:1随机分为两组，试验组在同步放化疗后使用度伐利尤单抗作为巩固治疗，另一组患者在同步放化疗后接受安慰剂对照治疗，双主要研究终点为无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

图1 PACIFIC研究设计

2017年ESMO大会上，PACIFIC研究首次公布了主要研究终点PFS数据，同年发表在NEJM⁴。数据显示，度伐利尤单抗治疗组的PFS得到显著改善，为安慰剂组中位PFS的3倍之多（16.8个月 vs 5.6个月，HR=0.52，P<0.001，图2）。安全性方面，度伐利尤单抗巩固治疗与安慰剂相比并未显著增加不良反应发生率。度伐利尤单抗治疗组中，29.9%的患者出现了3~4级不良事件（AE），15.4%的患者因AE中止治疗，而安慰剂组患者的发生率分别为26.1%与9.8%。此前让人担忧的肺炎和放射性肺炎发生率方面，度伐利尤单抗组出现≥3级的发生率为3.4%，与安慰剂组发生率（2.6%）相当。

图2  中位随访14.5个月时，PACIFIC研究的PFS生存曲线

2018年WCLC会议上，PACIFIC研究首次公布了OS数据，同年再次成功登顶NEJM⁵。中位随访25.2个月时，度伐利尤单抗治疗组的中位OS尚未达到，安慰剂组为28.7个月（HR=0.68，P=0.0025）；度伐利尤单抗组的2年OS率66.3%，而安慰剂组为55.6%（P=0.005）。基于PACIFIC研究中度伐利尤单抗带来的切实生存获益和良好的安全性表现，度伐利尤单抗获得了美国FDA突破性疗法认定和优先审评资格，于2018年2月迅速获批用于不可手术切除的、放化疗后未进展的III期NSCLC患者。度伐利尤单抗是首款获批治疗该人群的免疫检查点抑制剂，标志着免疫治疗从晚期肺癌患者向更早期患者迈进，具有里程碑式的意义。2019年12月6日，中国国家药品监督管理局（NMPA）正式批准PD-L1抑制剂度伐利尤单抗上市，用于接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的、不可切除的III期NSCLC患者的治疗。

图3  中位随访25.2个月时，PACIFIC研究的OS生存曲线

2019年ASCO年会上，PACIFIC研究3年随访结果更新，度伐利尤单抗巩固治疗组的中位OS仍未达到，度伐利尤单抗 vs. 安慰剂3年OS率为57.0% vs. 43.5%，度伐利尤单抗巩固治疗可降低局部晚期NSCLC患者31%的死亡风险（HR=0.69），该结果于2020年发表在J Thorac Oncol⁶。此外，PACIFIC研究5年随访结果更新重磅发表于J Clin Oncol，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组中位OS分别为47.5和29.1个月，且各亚组获益趋势一致，不断续写度伐利尤单抗在局部晚期NSCLC中的传奇篇章⁷。此后，“太平洋”海啸奔涌不停，关注真实世界“PACIFIC”模式可行性的PACIFIC-R研究、关注序贯放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗疗效和安全性PACIFIC-6研究纷纷见诸顶刊^8,9，印证了放化疗后贯度伐利尤单抗维持治疗在局部晚期NSCLC中的地位。

渐入佳境，首个NSCLC“三明治”模式关键研究

除了局部晚期NSCLC，如何提高早期NSCLC手术治愈率一直是临床实践难点和研究热点，考虑到以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗在晚期NSCLC中展现出不俗疗效，越来越多的研究正尝试将免疫治疗用于早期NSCLC。不同于CheckMate 816、IMPower010研究，AEGEAN^1,10研究旨在探索围术期（即术前新辅助+术后辅助）免疫治疗在可切除NSCLC患者中的作用。理论上，相较于单纯新辅助治疗或辅助治疗，术前新辅助+术后辅助治疗模式可能对肿瘤微转移灶有更好的清除能力，可更有效地达到根治肿瘤和预防复发的目的。

AEGEAN是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球多中心、III期临床研究，也是全球首个尝试将“新辅助+辅助”免疫治疗（围术期“三明治”）模式用于可切除NSCLC的III期临床研究¹⁰。该研究纳入802例IIA-IIIB（N2）期NSCLC患者，并排除已知EGFR/ALK的患者。受试者按1:1的比例随机分组，分别接受4周期新辅助度伐利尤单抗或安慰剂联合含铂化疗，术后再分别接受12周期度伐利尤单抗或安慰剂治疗。主要研究终点为由中心实验室或BICR评估的病理完全反应（pCR）率和无事件生存期（EFS）。

图4 AEGEAN研究设计

2023年4月，AACR年会上公布的首次中期分析结果表明，在新辅助化疗的基础上，联合度伐利尤单抗可将NSCLC患者pCR率从4.3%提升至17.2%，主要病理反应（MPR）率也由12.3%提升到33.3%（图5）。另一主要终点EFS也取得了显著的统计学和临床意义的改善：EFS首次中期分析结果显示，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组中位EFS分别为未达到和25.9个月（HR=0.68，95%CI：0.53–0.88，p=0.003902）（图6）。

图5  AEGEAN研究中，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组pCR和MPR率比较

图6  AEGEAN研究中，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组EFS生存曲线

尽管新辅助治疗可以降低肿瘤复发风险，延长患者生存期，但也可能带来更多的不良反应，甚至由于肿瘤进展、不良反应本身等原因导致患者错失手术机会。此外，新辅助治疗，尤其是放疗，可能导致肿瘤与局部组织粘连，增加手术难度和术后并发症风险。既往研究报道，新辅助治疗后NSCLC患者总体术后死亡率为0%~8%，尽管死亡主要与手术相关¹¹。因此，虽然免疫治疗已在晚期NSCLC及几项新辅助相关研究中证实其优秀疗效，但仍有不少临床医生顾虑围术期免疫治疗的安全性及其导致患者错失手术时机的可能性，这些疑虑需要更多新辅助免疫治疗后手术结局数据进行解答。

在2023年9月的WCLC大会上，AEGEAN研究再次登场，更新了新辅助免疫治疗后手术结局数据。更新的结果显示，在新辅助化疗基础上加入度伐利尤单抗，无论是在手术时机、手术完成率、手术时机及类型，均不会对肿瘤切除产生负面影响。在手术间隔时间方面，度伐利尤单抗治疗组和安慰剂组从末次新辅助治疗给药结束到手术的中位时间均为34.0天。度伐利尤单抗治疗组及对照组手术切除率分别为80.6%和80.7%，手术完成率分别为77.6%和76.7%。在完成手术的患者中，无论术式（开胸/微创/其他）还是切除范围（肺叶切除/全肺切除/其他）两组患者比例均高度一致，其中度伐利尤单抗组中II期患者更多采用创伤更小的胸腔镜术式（57.0% vs 47.9%）（图7）。同时，度伐利尤单抗组的R0切除率更高，可达94.7%（安慰剂组为91.3%，图8）。

图7  AEGEAN研究中，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组术式比较

图8  AEGEAN研究中，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组切缘状态比较

安全性方面，两组手术并发症发生率相近（59.1% vs 60.1%），两组患者手术相关不良事件发生率分别为40.2%和39.2%，其中3/4级不良反应发生率仅为8.4%和9.3%。两组患者术后恢复速度相似，度伐利尤单抗治疗组和安慰剂组从手术至辅助治疗开始时长分别为50和52天。以上数据证实，度伐利尤单抗治疗组安全性数据数值上更具优势，新辅助免疫治疗后手术安全性可控，足以宽慰临床医生对新辅助免疫治疗安全性的疑虑，证实新辅助度伐利尤单抗是可切除NSCLC新的治疗选择。综上，AEGEAN研究结果成功证实围术期免疫治疗可以改善可切除NSCLC疗效（MPR、pCR等）和短期/中长期生存结局（EFS等），安全性良好且不会耽误患者手术时机，NSCLC由此正式进入围术期免疫治疗时代。

图9  AEGEAN研究中，度伐利尤单抗和安慰剂治疗组手术相关不良反应及并发症比较

 小  结 

2017、2018年，度伐利尤单抗因PACIFIC研究两度登陆NEJM^4,5，PACIFIC研究及后续“太平洋”海啸确立了度伐利尤单抗巩固治疗在局部晚期不可切除NSCLC中的标杆地位。在III期NSCLC领域，度伐利尤单抗继续披荆斩棘，携AEGEAN研究第三次登陆顶刊NEJM，再次印证了度伐利尤单抗在NSCLC中的广阔应用前景，是目前唯一在III期可切除及不可切除NSCLC都具有确证疗效获益的免疫检查点抑制剂。期待度伐利尤单抗继续攻坚克难，为患者带来更多治愈希望。