逐水草而行，急性髓系白血病维持治疗的进展与争议

急性髓系白血病（AML）靶向治疗的最新进展、对疾病生物学的更好理解和对治疗后微小残留病（MRD）的更深入评估改善了AML患者的预后。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是通过移植物抗白血病效应来增强AML免疫监视的一种默认方法。然而，并非所有患者都适合接受HSCT。控制白血病细胞不可检测但仍残留负荷的另一种选择是维持治疗。维持治疗，或在初始强化诱导-巩固（I-C）化疗后给予较低强度的长期治疗，一直是急性淋巴细胞白血病（ALL）和急性早幼粒细胞白血病（APL）的标准治疗。多项研究已经探索了该方法在AML患者中的作用。来自美国的研究者对维持治疗的需求、过去30年的临床试验结果以及对现代AML治疗的影响进行了综述，并讨论了AML维持治疗的进展和争议。

如何定义维持治疗？

传统上，维持治疗被视为在达到至少形态疾病控制后相对较长时间内给予的低强度治疗，但治疗强度不能单独用来定义维持方案。在使用相同药物的情况下，何时将治疗周期从“巩固”过渡到“维持”是一个问题？过去，AML的维持治疗试验通常使用与初始治疗不同的药物，通常是常规化疗药物，因此区分是很明确的。然而，近期的试验和维持治疗理念（尤其是AML的低强度治疗）通常涉及使用减剂量的相同治疗方案，因此这一区别不太明显。

因此，在缺乏临床试验确定维持治疗开始时间点的情况下，临床实践中对维持治疗的定义是可变的。这主要取决于基线AML基因组学、达到的缓解深度以及进行后续接受HSCT的可能性。更好地定义这些时间点对于在临床试验和回顾性数据管理中更好地理解维持治疗的真正益处是很重要的。对此可能考虑的因素有：

➤在强化治疗的背景下，维持治疗可能包括在巩固治疗后进行重复的低强度治疗，并伴有无法检测/稳定的低水平MRD（如在核心结合因子[CBF]AML中，在氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子[G-CSF]为基础的治疗后进行地西他滨维持治疗）。

➤对于低强度缓解诱导方法，维持治疗可能包括在达到MRD阴性状态或稳定的低水平MRD状态下的治疗，如果使用相同的药物，那么至少将初始治疗的药物剂量（剂量/持续时间）减少50%，或者，如果改变/减少治疗为更具有靶向性的方案（如在阿扎胞苷-维奈克拉诱导后减少阿扎胞苷-维奈克拉的剂量作为维持治疗；阿扎胞苷-维奈克拉-吉瑞替尼诱导后，使用吉瑞替尼作为维持治疗），那么在任何剂量下都可实施维持治疗。

➤在HSCT后开始治疗，无论MRD状态如何（如HSCT后，接受索拉非尼或阿扎胞苷作为维持治疗）。

AML维持治疗的必要性

所有AML患者均容易复发。虽然目前可通过更复杂的检测方法来检测患者是否达到更深层次的缓解，但低于检测水平的有害残留病通常在白血病干细胞水平，这会加剧疾病复发（图1）。

图1

维持治疗的目的是阻止克隆进化和生长，并且帮助免疫系统克服残留白血病细胞的负担。随着联合治疗方案以及新型药物（如维奈克拉）的合理应用，患者现在可以获得更高的缓解率和更深的缓解。维持治疗是否会降低复发时挽救性治疗的效果，这一点尚不清楚，这可能取决于所使用的治疗方案类型。如果维持治疗改善首次缓解持续时间可能不会带来总生存期（OS）的获益（图2）。为了探讨这一问题，研究者需要通过临床试验来评估在长时间维持治疗后复发的患者对挽救方案的获得缓解情况。

图2

理想的维持方案

虽然理想的维持治疗方案应抑制有复发倾向的残留白血病细胞的进化，但不会导致与治疗相关的额外基因组不稳定。其次，该方案不应增加感染风险、需要反复输血和整体生活质量差，从而避免给患者带来显著的额外毒性负担。第三，该方案应易于实施且需要较少的监测和住院次数。对于移植后的维持治疗方案，不应增加移植物抗宿主病（GvHD）的风险，不应对抗重要的移植物抗白血病效应，不应引起移植物抑制，也不应干扰移植后的免疫抑制药物。

AML维持治疗的演变

AML维持治疗的临床发展经历了从利用免疫系统到使用白介素、干扰素（以及HSCT后的供者淋巴细胞输注）和免疫调节剂（如来那度胺），再到低强度化疗、HMA以及现在使用靶向疗法或过继细胞疗法（表1）。

表1

非allo-HSCT的维持治疗

01化疗

关于AML维持治疗的最早研究为患者接受强化I-C方案治疗后采用不同组合的低强度化疗，但成功率并不高。多项研究表明，基于化疗的维持治疗方案，对患者生存结局没有任何意义的改善。在AML未进行MRD评估的时代，非HSCT患者接受此类基于化疗的方法后的长期OS较差（接受或未接受维持治疗）。因此，AML未实施基于化疗的维持治疗。

02免疫佐剂

HSCT的使用改善了缓解期移植AML患者的无复发生存期（RFS）和OS，这证实了有效的免疫监测在预防复发中的重要性。尽管在利用免疫系统治疗和维持癌症缓解方面有重要的见解，但除了HSCT外，基于免疫的治疗在AML方面基本上令人失望。更好地了解免疫环境和进一步了解免疫功能（如对骨髓中表达pd1的细胞进行定量分析）可能有助于识别可能从免疫检查点抑制剂治疗中获益的患者。

最近的研究数据相当明确地表明，基线T细胞与髓系白血病细胞的比例较高是基于免疫检查点抑制剂的治疗产生缓解的基础。因此，在给予免疫检查点抑制剂之前，充分清除白血病细胞对于提高这些抑制剂作为维持治疗的活性至关重要。

03表观遗传修饰基因：去甲基化药物

HMA（阿扎胞苷和地西他滨）的单药使用或与其他药物联用已成为现代AML维持治疗策略的基石。HMA具有良好的安全性和耐受性，并且医生在使用上也有广泛的经验，因此非常适合作为AML维持治疗的潜在药物。目前，有研究者正在研究维奈克拉联合阿扎胞苷对非HSCT和HSCT后患者缓解的维持作用。

04靶向治疗

在一系列靶向治疗试验中，首先是2013年报告的SWOG S0106试验，研究发现与观察相比，巩固治疗后使用gemtuzumab ozogamicin（抗CD33抗体药物偶联物）作为维持治疗没有益处。

SORAML研究针对成人AML患者，不考虑FLT3状态，是第一项比较在强化I-C化疗基础上加用索拉非尼，或者在相同治疗基础上加用安慰剂，然后再接受索拉非尼或安慰剂维持治疗12个月的研究。具有里程碑意义的III期RATIFY临床试验在717例FLT3突变的新诊断AML成年患者中评估了在强化I-C治疗后加入米哚妥林或安慰剂并作为维持治疗的效果。III期ADMIRAL试验批准吉瑞替尼单药治疗复发或难治性FLT3-ITD/TKD突变型AML成人患者。

虽然关于在非HSCT中继续使用IDH抑制剂作为维持治疗的数据尚不成熟，但鉴于这些药物在IDH突变白血病（与阿扎胞苷联用）中的疗效、耐受性和易于给药，这些药物具有巨大的潜力。

allo-HSCT后的维持治疗

在FLT3抑制剂方面，HSCT后索拉非尼维持治疗的数据较为稳健。目前还没有其他FLT3抑制剂作为HSCT后维持治疗的随机数据报告，但相关试验正在进行中。研究人员提出，需要仔细研究关于FLT3抑制剂维持治疗或任何其他维持治疗方法的事后试验分析和回顾性分析的数据，因为通常那些疾病风险更高（如GvHD和血细胞减少）的患者通常无法在HSCT后接受维持治疗，并且与那些更适合耐受维持治疗的患者相比，这些患者的预后注定较差。这可能导致虚假夸大HSCT后维持治疗的益处。另外，IDH抑制剂正被积极研究用于HSCT后的维持治疗。

除此之外，多项研究表明，在HSCT后固定时间内，以低于MDS/AML初始治疗推荐剂量的阿扎胞苷或地西他滨静脉给药是可行的，不会增加GvHD的风险，并且与降低复发风险相关。联合用药的耐受性也是良好的，无论是从GvHD还是中枢神经系统毒性的角度来看。

供者淋巴细胞输注（DLI）是加强移植后免疫监测的最成功方法之一。预防性DLI在有任何疾病复发证据之前给予可视为维持治疗；然而，在临床实践中，DLI往往是用于HSCT后分子复发或供者嵌合丧失的抢先治疗。近20年来，对HSCT后细胞治疗的研究取得了许多进展，包括细胞因子激活的DLI、未修饰或嵌合抗原受体修饰的自然杀伤（NK）细胞、CAR-T细胞等，旨在提高抗白血病活性和增强移植物抗白血病效应。针对肿瘤表达的特异性抗原的疫苗也已在非HSCT和HSCT后进行了试验，其中主要是针对WT1突变型AML患者的WT1蛋白的疫苗。已有一些积极的结果，但缺乏随机数据。

总结

在治疗AML的过程中，巩固治疗之后继续接受缓解后的治疗变得越来越有意义。与ALL和APL不同，这些治疗方法在AML中的成功程度不同。由于AML的生物学异质性，选择维持治疗的方法可能会根据患者的AML基因组学、缓解状态和是否适合移植来进行指导。设计任何AML维持治疗方案时，都应考虑额外的毒性负担、就诊次数和患者生活质量。

在过去25年中，AML维持治疗的方法从低强度化疗发展为使用更具靶向性的疗法和免疫疗法。对于高危（复杂核型、TP53突变、复发/难治、移植时/移植后MRD阳性）患者，大多数医生倾向于进行维持治疗。然而，对于不良风险较低的AML，此类维持治疗是否有益可能将在正在进行的临床试验中明确。在设计此类方案时，必须考虑到维持治疗可能导致基因组不稳定性加剧和克隆逃逸的风险。