CAR-T视界｜CAR-T治疗后血液毒性的探秘之旅（上）
2023-10-31 09:46:20来源：医脉通阅读：86次
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每一次探索都是一次冒险，每一次创新都是一次突破，无畏于未知，我们追寻新的知识，挖掘新的可能。“CAR-T视界”栏目立足于最新研究进展、治疗策略以及临床实践，旨在全面介绍CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域的应用与突破、探讨CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中的难题与挑战。
本期看点
目前对于CAR-T细胞疗法后血液毒性的了解仍然较为有限。CAR-T治疗后血液毒性应如何分级？存在哪些风险因素？对于评分系统的探索有哪些？一起来看看吧！
01CAR-T治疗后的血液毒性
在过去的十年中，CAR-T细胞疗法已成为复发/难治性（R/R）血液系统恶性肿瘤患者的一种有前景的治疗方法。急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者接受CAR-T治疗后的完全缓解（CR）率分别为68%-93%1、21%2和40%-59%3。目前，除靶向CD19 CAR-T细胞疗法外，还有许多靶点和多靶点CAR-T产品也在临床试验中得到广泛研究。
尽管CAR-T细胞疗法具有显著的临床疗效，但随之而来的是一系列不良事件，包括细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）和血液毒性。目前对于CRS和ICANS的毒性和危险因素已有了充分的研究和报道，但对CAR-T细胞疗法后早期血液毒性的了解仍然有限。有研究表明，血液毒性是CAR-T细胞疗法的长期严重副作用，可能导致
无论CAR-T细胞疗法的靶抗原（如CD19、CD22、BCMA）和疾病（如LBCL、B细胞前体急性淋巴细胞白血病[BCP-ALL]、套细胞淋巴瘤[MCL]、多发性骨髓瘤[MM]和滤泡性淋巴瘤[FL]）如何，均存在CAR-T治疗后的血液毒性。CAR-T细胞疗法相关血液毒性具有独特的性质，首先，血细胞减少可在临床CRS缓解后长期持续，据报道，在CAR-T细胞输注后，血细胞减少可持续数月至数年6，造血计数恢复通常间歇性恢复后出现第二次或多次下降；其次，患者可能会出现严重的骨髓再生障碍，而生长因子支持等治疗措施往往难以奏效；最后，尽管最近有研究表明基线造血储备和宿主的全身炎症状态都很重要，但潜在的病理生理学仍有待阐明。血液毒性会增加治疗负担，并导致死亡率升高，明确早期血液毒性的分级、风险因素、临床评分系统尤为重要。
02分级
欧洲血液学会（EHA）和欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）最近进行的一项国际调查发现，血细胞减少的分级和管理存在高度异质性。目前的分级系统（如CTCAE）主要根据血细胞减少的深度划分严重程度等级，以定量方式描述血细胞减少，然而，它们不具有临床可操作性，也未能反应CAR-T细胞输注后造血重建的独特性质。此外，继发性并发症（如感染或出血）的累积风险主要随着观察到的血细胞减少的持续时间而增加。针对经典细胞毒性化疗后血细胞减少而开发的分类系统可能并不适用于接受新型T细胞免疫疗法的患者。因此，为了适应这些独特的血液学不良事件的特点，专家组提出了免疫效应细胞相关血液毒性（ICAHT）这一概念，并提出了ICAHT的新的共识分级和管理建议7。
根据EHA和EBMT开展的国际调查的结果，专家组将早期ICAHT定义为CAR-T细胞输注后30日内发生的血细胞减少。相反，晚期ICAHT被定义为+30日后发生的血细胞减少。CAR-T细胞输注后血细胞减少主要涉及严重和/或长期的中性粒细胞减少，孤立的血小板减少或贫血较为罕见，因此，基于中性粒细胞减少的分级系统应运而生。对于早期ICAHT（第0-30日），考虑到相关的临床后遗症，专家组定义了基于中性粒细胞减少深度和持续时间的分级系统（表1），晚期ICAHT的分级基于CAR-T细胞输注后的时间（例如，在+30日后），严重程度（1-4级）根据中性粒细胞减少的深度进行定义（表1）。对于贫血和血小板减少，专家组参考了现有的分级系统，并建议应遵循机构指南。
表1
03风险因素
识别早期血液毒性的独立风险因素以降低血液毒性的发生率并改善造血功能具有重要的临床意义。专家组对重要的真实世界研究进行了广泛的文献综述，特别关注了相关研究和潜在危险因素。有过多的因素导致CAR-T治疗后发生血细胞减少，其中一些因素仍不完全清楚。总体而言，包括基础疾病及其既往治疗、基线风险因素（如造血储备、骨髓浸润和系统性炎症）、CAR-T产品的特征和CRS相关炎症模式等（表2）。
表2
04评分系统
根据上述的风险因素，研究者开发了CAR-HEMATOTOX评分，以识别发生长期中性粒细胞减少的高危患者8。该评分纳入了与造血储备（中性粒细胞绝对计数[ANC]、血红蛋白和血小板计数）和基线炎症状态（C反应蛋白和铁蛋白）相关的因素，并针对主要终点CAR-T细胞输注后60天内持续≥14天的重度中性粒细胞减少（ANC<500/μL）进行了验证。重要的是，CAR-HEMATOTOX评分是在淋巴细胞清除化疗之前确定的，因此可以早期将CAR-T治疗后发生的重度血液毒性分为高风险和低风险（图1）。在后续研究中，该评分还识别了多种疾病（如LBCL、MCL和MM）中发生重度感染和具有不良结局风险的患者。然而，需要注意的是，该评分仍需在成人和儿童前体B细胞急性淋巴细胞白血病患者中进行前瞻性验证。此外，该评分的检测特征（灵敏度高，但特异度低）表明其阳性预测值较低，这意味着并非所有被视为高危的患者都会发生严重的血液毒性。相反，较高的阴性预测值提示该评分有助于排除有严重血液毒性风险的患者。
图1
除上述评分系统外，上海长海医院杨建民教授团队开展了一项研究9，纳入了71例R/R B-ALL和LBCL患者，建立了早期血液毒性的预测模型并验证了该模型的准确性。B-ALL和LBCL患者CAR-T细胞输注后3个月的早期血液毒性发生率分别为45.5%和38.5%。多变量分析显示，CRS严重程度是影响早期血液毒性的独立危险因素。CAR-T细胞输注后1周细胞因子峰值水平与早期血液毒性之间的分析提示肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白与早期血液毒性密切相关。研究者基于CAR-T治疗后1周的TNF-α和C反应蛋白的峰值水平构建了血液毒性的早期预测模型。该模型在训练组和验证组中诊断早期血液毒性的阳性预测值分别为87.7%和85.0%。最后，研究者构建了用于临床实践的预测早期血液毒性风险的列线图，与实际观察概率相比，预测效果良好。该早期预测模型有助于CAR-T治疗后发生血液毒性的风险分层和高危患者的早期干预。
05小结
血液毒性是血液系统恶性肿瘤患者接受CAR-T细胞疗法后的主要不良事件，约38%的患者在治疗后3个月出现3级血小板减少，ZUMA-1研究表明17%的患者出现≥3级血细胞减少10,11。然而，影响早期血液毒性的潜在机制和临床因素仍不清楚，且对CAR-T治疗后血液毒性风险分层的临床工具仍然缺乏。因此，确定与早期血液毒性相关的独立风险因素，并构建早期预测模型十分重要。CAR-HEMATOTOX预后评分利用淋巴细胞耗竭前获得的易于测量的实验室指标来预测患者发生长期中性粒细胞减少的风险，CAR-HEMATOTOX评分已在LBCL、MCL和MM中得到验证，但需要进一步研究来证实其在惰性非霍奇金淋巴瘤或ALL中的预后价值。该评分系统在预测CAR-T治疗后发生重度和长期中性粒细胞减少的风险方面显示出了较高的灵敏度，但特异度较低，几乎所有重度、长期中性粒细胞减少的患者都被确定为高危，但许多被确定为高危的患者并无长期中性粒细胞减少发生，而低危患者发生长期中性粒细胞减少的风险很小。因此未来需要通过进一步研究来确定如何更好地利用这一评分，以及预防性策略（如更早使用集落刺激因子、更积极的抗生素预防、免疫调节治疗或在CAR-T治疗之前进行干细胞采集以用于后续干细胞增殖）是否有效。