【大咖解惑，以理“肤”人】第三期：听Weiyun Z. Ai教授讲——莫格利珠单抗的使用经验及MAR的鉴别和处理要点

莫格利珠单抗是一款人源化CC趋化因子受体4（CCR4）单克隆抗体，于2018年８月获食品药品管理局（FDA）批准在美国上市^[1]。2022年10月14日，国家药品监督管理局（NMPA）批准莫格利珠单抗用于既往接受过系统性治疗的复发或难治性 Sézary 综合征（SS）或晚期（III/IV）蕈样肉芽肿（MF）成人患者。目前国内的用药经验仍有待进一步积累。在上期采访中，Weiyun Z. Ai教授就优化MF/SS的用药选择及多学科诊疗模式（MDT）的实施进行了讲解和分享（【大咖解惑，以理“肤”人】第二期：听Weiyun Z. Ai教授讲——MF/SS患者用药选择的优化及诊疗全程中MDT的实施）。在本期中，她将根据多年的临床经验，就莫格利珠单抗用药经验、疗效预测及莫格利珠单抗相关皮疹(MAR)的鉴别和处理等内容进行详细阐述。

医脉通：莫格利珠单抗在美国获批已5年，积累了较多临床经验。能否请您谈谈，您会在哪些患者中使用莫格利珠单抗？MAVORIC研究显示莫格利珠单抗在血液累及患者中具有更好的疗效，能否请您结合临床实践解读一下该项数据？

Weiyun Z. Ai教授

莫格利珠单抗是靶向CCR4的新型单克隆抗体，核心临床研究为MAVORIC研究。根据多年的研究分析，研究者们发现了使用该药可获得更优效的患者。若患者为晚期患者（Ⅲ期或Ⅳ期），血液里存在肿瘤细胞（B1或B2期），莫格利珠单抗的效果将更好。截至目前，研究者们仍不甚清楚其中的原因。MAVORIC研究^[2]主要终点是无进展生存期（PFS），次要终点是总缓解率（ORR）和持续缓解时间。研究结果显示，伏立诺他组的 PFS是3.1个月，而莫格利珠单抗组则高达7.7个月。此外，根据血液累及情况对莫格利珠单抗组患者进行亚组分析显示，B1期患者的主要终点和次要终点结果较B0期患者更优，而B2期患者的疗效又优于B1期患者。B0期、B1期和B2期患者的PFS分别是4.7个月、8.63个月和11.17个月。在ORR方面，B0期、B1期和B2期患者分别是15.6%、25.8%和37.4%，皮肤缓解亦是如此。综上所述，莫格利珠单抗治疗有血液累及的患者，会获得更好的缓解。

医脉通：多个莫格利珠单抗相关的研究显示，33%~71%患者会出现莫格利珠单抗相关皮疹(MAR)^[3-5]，通常较难与疾病进展或复发鉴别。能否请您谈谈您是怎么鉴别和处理MAR的？对于最常见的不良反应——输液相关反应，您又是如何处理的？

Weiyun Z. Ai教授

我认为区别MAR和疾病进展的关键是以下两个数据。第一，疾病进展通常是CD4占主导，即CD4的检测值大于CD8。若CD4和CD8的比率是逆转或是正常的，那表明可能是发生MAR而非疾病进展。第二，通常疾病进展患者的TCR克隆为阳性，而出现MAR的患者中只有约10%为阳性。这两点结合在一起是鉴别到底是MAR还是疾病进展的关键。以上两点为鉴别MAR或疾病进展的关键，临床中可结合这两个数据进行判断。MF/SS患者疾病进展后，很多医生会做停药或换药处理。我的一例使用莫格利珠单抗治疗的SS患者，出现MAR后我建议患者停药，但患者拒绝并称其病情已经明显好转。结合患者意愿，以及考虑到MAR并非棘手问题，决定给予其外用对症药物进行针对性处理。最终，患者的MAR的确得到了控制。因此我认为，对于出现MAR的患者，并非需要立即停药，有时可根据病情判断患者是否可以继续莫格利珠单抗治疗。

若患者在使用莫格利珠单抗时出现新的皮疹，需要先完善活检。若是有多处新的皮疹，需对最新的病变进行活检，并和既往的病理诊断结果进行比较。此外，不仅是皮肤，血液也需完善活检。若血液中不存在既往克隆的肿瘤细胞，则疾病进展的可能性较小。因此，一定要分析多个数据点才能做到准确鉴别。

输液相关反应对于单克隆抗体而言较为常见，并不是一个棘手的问题。处理上可减慢输液速度，并使用药物（酚麻美敏/苯海拉明/H2受体阻滞剂/地塞米松）进行对症处理。在我的临床实践中，暂未出现因输注反应而停药的患者。

MAR一般都发生在用药后第3~4个月，但也有部分患者更早（如在第1个月）发生。我曾治疗过两例患者，他们的MAR发生于用药早期且较为严重，全身均为红色。这两例患者已经尝试过很多种不同类型的药物对症治疗，效果欠佳。又因MAR可能由免疫介导，所以请变态反应免疫学同事为患者制定了脱敏方案。两例患者通过早期慢速输注莫格利珠单抗，并逐渐加快输注速度后，MAR获完全治愈，疗效评估达完全缓解。MAR需根据其病变面积的大小来选择处理方案。小面积的MAR可以局部用药治疗，大面积的MAR（如30%体表总面积累及）需系统性口服可的松（类固醇）或甲氨蝶呤（MTX）。我认为MAR是非常值得探讨的，它可能存在一个疾病谱，发病机制也可能是非常特殊的，或有很多种表现形式，对此研究者们正在进一步探索。

医脉通：多项研究表明，MAR与MF/SS患者更高和更持久的缓解相关。对此，您的看法是什么？您认为可能的原因是什么？

Weiyun Z. Ai教授

目前已有数个中心发表相关的文章。文章中指出存在MAR的患者可获得更好的缓解。一般而言，SS患者的ORR通常在40%~50%，部分存在MAR的患者的缓解率却可达80%，相差很大。我的患者亦是情况如此，存在MAR的患者可能获得更好的缓解，研究者目前正在进一步研究其中的作用机理。莫格利珠单抗的靶点是CCR4，CCR4通常在MF和SS患者的肿瘤细胞上表达，但在调节性T细胞上也有表达，而调节性T细胞是抑制人的免疫系统的细胞。Dr. Madeleine Duvic数年前发表了一篇文章^[6]，他们在患者身上输注莫格利珠单抗后，血液里的调节性T细胞（Treg）明显减少，说明免疫系统已开始活跃。免疫系统活跃后提示免疫系统自身开始攻击MF和SS细胞。因此，莫格利珠单抗除了通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）使肿瘤细胞凋亡外，亦可能通过降低Treg，使患者自身的免疫系统攻击淋巴瘤细胞来发挥作用。

医脉通：您是否考虑将莫格利珠单抗与其他治疗方式或药物进行联合？

Weiyun Z. Ai教授

我觉得莫格利珠单抗联合其他药物是一个非常值得研究的方向。联合治疗可从两个方面入手：第一，利用不同的治疗方法对特定部位有更好的缓解这一原理。莫格利珠单抗对血液累及的患者效果较好，而对大肿瘤块的效果有待进一步研究。因此有研究者尝试使用莫格利珠单抗联合放疗方案。若患者存在多个肿瘤块，就联合放疗治疗，或可获得较单药更好的疗效。第二，就机制上而言，联合其他药物能够从机制上进行互补。上述都是正处于研究探索中的观点，但我认为这是很有意义且非常有潜力的研究方向。

三期精彩要点总结：

1. TNMB分期中的血液分期对MF/SS患者的诊断、预后和治疗均具有重要意义。

2. 晚期MF/SS患者应优先处理威胁生命的部位，待该部位缓解后再换成更耐受的疗法。

3. TTNT较传统的研究终点更能准确反映CTCL患者疾病缓解的临床意义。

4. 莫格利珠单抗在血液累及患者中具有更好的疗效，血液累及越严重疗效越好。MAR的发生需跟疾病进展鉴别，同时也提示获得更佳缓解的可能。

Weiyun Z. Ai 教授

肿瘤、淋巴瘤专家

UCSF 加州大学旧金山分校医学系(血液学/肿瘤学)教授

Dr. Weiyun Ai 擅长治疗霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(包括主要涉及皮肤的皮肤淋巴瘤)等疾病的成年患者，同时还擅长血液和骨髓移植。

Dr. Ai拥有斯坦福大学医学院的微生物学和免疫学博士学位以及医学学位。她在加州大学旧金山分校完成了内科住院医师培训，随后在斯坦福大学接受了肿瘤专业医师培训。

Dr. Ai 专注于寻找淋巴瘤治疗的新方法，特别是针对T细胞淋巴瘤的靶向药物，参与了很多针对癌症的靶向新疗法的临床研究。