不“弗”不行｜EGFR突变阳性伴脑转移的晚期NSCLC一线治疗怎么选？真实临床告诉您

     肺癌是我国发病率和死亡率最高的肿瘤，非小细胞肺癌（NSCLC）在肺癌中占比85%左右。最常见的远处转移部位之一是脑部，肺癌脑转移患者预后差，自然平均生存时间仅为1-2个月。EGFR是NSCLC患者最常见的驱动基因，靶向治疗是EGFR敏感突变的NSCLC脑转移患者的重要治疗手段，三代EGFR-TKI较一代EGFR-TKI在控制NSCLC患者脑转移病灶方面均显示出较好的疗效。但如何选择合适的一线治疗药物？三代EGFR-TKI的临床实际应用如何？一直是困扰临床医生治疗决策的难点。现邀请新疆医科大学附属肿瘤医院朱晓丹教授解读两例经典EGFR突变阳性伴脑转移的晚期NSCLC病例，并邀请新疆医科大学附属肿瘤医院刘春玲教授进行精彩评析，为EGFR-TKI临床实际应用提供参考。

病例分享

临床病例一

基本信息：女，69岁，因【发现右肺占位两天】就诊

既往史：高血压病史4年，最高血压200/100mmHg。口服替米沙坦片降压治疗，血压控制尚可

影像学检查：CT示右肺上叶肿块，考虑周围型肺癌，纵膈淋巴结肿大，考虑转移；MR平扫示右侧顶叶异常强化灶，提示脑转移瘤，脑内多发腔隙性梗塞灶并脑白质脱髓鞘，左侧额骨异常信号，提示骨转移，副鼻窦炎

临床诊断：右肺上叶恶性肿瘤（腺癌 T2aN3M1c  ⅣB期 EGFR 19del阳性），右锁骨上、纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，脑继发恶性肿瘤，骨继发恶性肿瘤

治疗经过：

2019年9月20日行一线靶向治疗：

用药方案：甲磺酸伏美替尼 80mg 口服 每日一次

随访复查，疗效PR  

至今仍在行伏美替尼一线治疗

安全性评价：在用药期间出现1级AE，对症处理后均缓解，无用药减量或中断，安全性良好

病例小结

朱晓丹教授：该患者根据病史及相关辅助检查诊断为右肺上叶恶性肿瘤（腺癌，T2aN3M1c，ⅣB期，EGFR 19Del阳性），同时伴有脑转移，2019年9月20日应用伏美替尼80mg qd治疗，定期复查影像学见脑转移病灶完全消失，第24周达最佳疗效，总体疗效达到PR，患者用药期间安全性良好。截至发稿，患者目前已获得49个月无进展生存期，仍在接受一线靶向治疗并在密切随访之中。

临床病例二

基本信息：女，54岁，因【头痛、头晕伴口角流涎10余天】就诊

既往史：既往体健。无吸烟史及饮酒史，无家族史。

影像学检查：CT示右肺肿块，考虑肺癌，纵膈淋巴结肿大，考虑转移；MR平扫示右侧30.95mm异常强化灶，提示脑转移瘤

临床诊断：右肺腺癌（cT2aN2M1c IVB期 EGFR L858R），纵隔淋巴结继发恶性肿瘤，肺门淋巴结继发恶性肿瘤，脑继发恶性肿瘤

治疗经过：

2021年2月行一线靶向治疗

甲磺酸伏美替尼 80mg 口服 每日一次

随访复查：2021年3月疗效达PR

2021年9月剂量调整

甲磺酸伏美替尼 160mg 口服 每日一次

随访复查：2023年3月疗效PR

2023年10月患者PD，行非TKI二线治疗

安全性评价：在用药期间肝功II度损害，保肝治疗后续缓解，安全性良好

病例小结

朱晓丹教授：该患者根据病史及相关辅助检查诊断为右肺腺癌（cT2aN2M1c，IVB期，EGFR L858R阳性），同时伴有脑转移，患者存在头痛、头晕伴口角流涎的脑转移症状，极度影响生活，于2021年2月接受伏美替尼80mg一线治疗，迅速起效，2021年3月8日即实现颅内病灶的显著缩小，脑转移症状完全缓解。PS 评分由1分降至0分，疗效达PR。2021年9月剂量调整为160mg可耐受，至2023年3月13日，PFS获益已达26个月。患者近期PD，改用非TKI二线治疗。

病例点评

刘春玲教授：脑转移是晚期NSCLC最常见的转移部位之一。EGFR突变NSCLC初诊时约25%的患者合并脑转移，诊断3年后晚期NSCLC发生CNS转移的比例超过45%。NSCLC伴脑转移患者预后差，自然生存仅为1个月-2个月。肺癌脑转移威胁患者生命的同时也给患者带来巨大的痛苦，颅内压增高带来头痛、呕吐和视神经乳头水肿。此外，还可出现复视、黑朦、视力减退、头晕、淡漠、意识障碍、二便失禁、脉搏徐缓和血压增高等症状。对于此类患者应尽早启用起效快、疗效好的治疗方案，以期尽快控制病情、缓解症状、减轻痛苦。

伏美替尼创新性地引入了三氟乙氧基吡啶结构，这种结构修饰赋予其独特的药理和生理活性，包括独特的“双活性、双入脑、高选择和代谢佳”特性，使得伏美替尼对脑转移患者的选择性更强，同时也保障了安全性。

两例患者均伴有脑转移，未行放疗即实现脑转移病灶显著缩小甚至完全消失。这提示我们在某些特殊的情况下（比如很难耐受放疗，颅内转移病灶数量过多等），可以考虑优先使用伏美替尼治疗。

另外值得关注的是，病例二患者使用了双倍标准剂量，在快速控制症状的基础上使患者获得最大化疗效。也为患者的个体化治疗和剂量调整带来选择的余地。究其原因，在伏美替尼I期剂量爬坡研究中，从20mg到240mg剂量，均未观察到剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），使得伏美替尼具有较宽的安全剂量窗。

本次病例分享让我们体会到对于EGFR突变阳性伴脑转移的晚期NSCLC，靶向治疗能使患者得到长PFS获益并迅速控制脑转移，且患者在治疗过程中安全耐受性良好。期待未来伏美替尼能够获得更好的临床数据，为我国EGFR突变阳性伴脑转移的晚期NSCLC患者的治疗带来更多临床借鉴，为患者带来迅速控制脑转移和长期生存的希望。

病例思考

本次病例分享凸显出伏美替尼一线治疗中远超FURLONG研究的PFS，对脑转移NSCLC患者疗效确切，更有望为脑转移患者创造出治愈的可能！此外，两例患者分别为EGFR敏感突变的19号外显子缺失和L858R，精准治疗时代下，伏美替尼带来同样的生存获益。伏美替尼加量后并没有加重副作用，建议未来的研究进一步探索伏美替尼更优剂量、联合治疗以及在非中国患者人群中和在其他罕见突变中的疗效和安全性，为NSCLC患者带来更多的获益及新的治疗希望。