肿瘤核药闻 | 杨志教授：谈“核”不必色变，核素治疗为mCRPC治疗再添利器

近年来我国前列腺癌发病率呈显著上升趋势，超过2/3的前列腺癌患者初诊时已属中晚期或局部晚期¹，转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者亦不断增加。尽管新药如雨后春笋般层出不穷，但mCRPC仍是致命的，对新型治疗策略的需求仍然存在。现阶段，面对尚未解决的临床需求，放射性核素治疗正成为前列腺癌治疗的一种全新解决方案。

为促进前列腺癌前沿进展及治疗理念的传播，提升人们对核素药物的认识，医脉通特别发起“肿瘤核药闻”栏目。2023年10月28日也是第二十四个“世界男性健康日”，值此之际，我们诚邀北京大学肿瘤医院杨志教授为大家解读先通医药[177Lu]Lu-XT033注射液I/II期临床研究的意义，并展望放射性核素治疗的应用前景。

医脉通：患者一旦进入mCRPC，疾病进展率和死亡率都将迅速增加。mCRPC一直是前列腺癌治疗的“硬骨头”，请您谈谈该群体的生存现状如何？有哪些未被满足的治疗需求？

杨志教授：Globocan数据显示，前列腺癌是男性泌尿生殖系统常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率分别位列全球男性恶性肿瘤的第2位和第5位²。我国前列腺癌的发病率和死亡率分别位居全国男性恶性肿瘤的第6位和第7位³，且大部分患者在初诊时已达局部晚期或出现远处转移。临床上，mCRPC常见治疗药物包括恩扎卢胺、阿比特龙，以及细胞毒性化疗药多西他赛等。因为mCRPC容易发生骨转移，也可使用抑制破骨细胞活化的地诺单抗或改善骨微环境的唑来膦酸。

然而，在mCRPC群体中，上述方案的实际临床疗效十分有限，患者5年生存率仍然很低，亟需新型治疗方法。在全球范围内，放射性核素治疗正蓬勃发展，尤其是前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向的放射性配体疗法（RLT）在前列腺癌领域展现出巨大优势，具有精准靶向、杀伤力强、副作用小等优点。值得强调的是，如何确定最优的核素治疗方案、明确治疗的安全性及有效性是目前关注的重点。

医脉通：[177Lu]Lu-XT033注射液I/II临床研究启动会在北京大学肿瘤医院圆满召开。作为该研究的主要牵头者，能否请您谈谈，[177Lu]Lu-XT033 I/II期研究的开展，对前列腺癌治疗有哪些指导意义？对此您有何期许？

杨志教授：[177Lu]Lu-XT033 I/II期研究采用开放性、单臂、多中心的临床试验设计，旨在评估[177Lu]Lu-XT033注射液在转移性前列腺癌患者中的安全性和耐受性、辐射剂量学和药代动力学特征以及有效性。该研究由我院和复旦大学肿瘤医院共同牵头开展，于今年6月获得伦理委员会批准，并于8月正式召开项目启动会。由于放射性核素治疗是一个需要多学科合作的复杂临床诊疗过程，所以[177Lu]Lu-XT033 I/II期研究需要核医学科与泌尿外科两个科室的研究团队通力合作，共同推动研究进展。

[177Lu]Lu-XT033注射液是我国研究者牵头开展的研究，研究人群更贴近我国临床实践，更具有代表性，此设计方案充分展示了[177Lu]Lu-XT033注射液所代表的“中国制造”的独特魅力和优越性。[177Lu]Lu-XT033注射液是中国放射性疗法核素治疗药物创新发展的又一个里程碑，有望提高mCRPC患者的生存率，为转移性前列腺癌精准治疗提供新选择。毫无疑问，核医学是集诊断和治疗于一体的重要学科，而[177Lu]Lu-XT033注射液的出现，将为中国核医学科的进一步发展，特别是在核素治疗领域注入新的活力。

医脉通：全球首个PSMA靶向的前列腺癌RLT药物177Lu-PSMA-617已于去年3月在美国批准上市。在这种背景下，您认为国产原研新药[177Lu]Lu-XT033的诞生会有哪些特别的意义？

杨志教授：目前常用的177Lu-PSMA的给药放射性剂量通常达到200 mCi，由于177Lu-PSMA是一种新型小分子PSMA靶向RLT，其在人体内的清除速度较快，会面临核素利用率不高的问题。然而，[177Lu]Lu-XT033注射液的出现解决了这一难题，它在177Lu-PSMA基础上进行创新，引入了白蛋白亲和基团-伊文思兰（EB），以期达到药物在靶标肿瘤组织中滞留时间延长，从而提高辐射剂量，增加对肿瘤组织的杀伤力。另一方面，降低核素剂量不仅可以减少对环境的影响，也能降低对其他正常组织的辐射损伤，还可有效降低药物生产成本。此外，若能降低每位患者所需的核素剂量，那么理论上，一个科室可以服务更多的患者，会有更多符合适应证的患者获益。最后，[177Lu]Lu-XT033注射液不仅凝聚了中国学者多年来的努力和心血，代表我国前列腺癌领域创新药物研发实现了质的飞跃，而且也减轻了国内患者对进口药物的依赖，增加了药物的可及性。

医脉通：核医学科是利用核科学技术和手段对疾病进行诊断和治疗的学科，是现代精准医学的主要手段之一。作为学科带头人，您能否分享一下核医学科的未来发展前景与趋势？

杨志教授：核医学在肿瘤精准医学中扮演了重要角色，为诊疗一体化提供了有效手段。对于晚期前列腺癌患者，当其他治疗手段无效时，仍可考虑以[177Lu]Lu-XT033注射液为代表的核素药物。目前，RLT在前列腺癌治疗领域已显示出良好的疗效，而在神经内分泌肿瘤的治疗中，其效果同样鼓舞人心。在未来，希望找到核素治疗的更多靶点，以提高对肺癌、胃癌、乳腺癌等疾病的治疗效果。值得一提的是，国家原子能机构牵头联合多部门发布了《医用同位素中长期发展规划（2021—2035年）》，旨在推动医用同位素技术研发、产业发展和核医学诊疗的普及推广。在国家政策的推动下，我们有理由相信在不久的将来会有更多的放射性核素治疗药物涌现。

然而，由于核医学科资质要求严格，全国能开展核医学的机构并不多，仅有1000余家，远不及三甲医院的数量，这一行业的专业人才需求旺盛，我们热切期望更多对此有兴趣的同道参与其中。同时，我们期盼更多企业和研究人员携手合作，研发出更高效的新药，使得有价值的新药物和新技术能够快速应用于临床，造福更多患者。

关于“肿瘤核药闻”

放射性核素治疗药物，被称为“医学核导弹”，是将放射性核素标记的药物靶向运送到病变组织或细胞，使放射性核素在病变组织大量浓集，利用核素发出的α粒子、β粒子的电离辐射生物效应杀伤病变细胞，抑制其增殖，但对正常组织的损伤较轻微。因此，成为众多临床专家和患者关注的“重磅核武器“。为了推动学术界对“放射性核素治疗”的深入了解，《医脉通》特别发起“肿瘤核药闻”项目，由先通医药支持，邀请领域专家就临床应用等相关话题分享宝贵的经验和见解。