用药指南 | 抗精神病药所致流涎，哪些药物疗效更好？

导读    本项研究是首项探讨抗精神病药所致流涎的药物干预的网络meta分析（NMA）。

综合考虑NMA及成对分析结果，以下药物治疗流涎的疗效证据最一致，效应由高至低分别为：甲氧氯普胺、赛庚啶、舒必利、普鲁本辛、苯海拉明、苯海索、多塞平、氨磺必利、氯苯那敏、阿米替林、阿托品。

临床选药时应充分考虑每位患者的具体情况。例如，患者共病青光眼时，应避免选用抗胆碱能药物；患者存在抑郁情绪时，可考虑使用舒必利或三环类抗抑郁药；患者阳性症状迁延不愈时，可考虑使用舒必利增效治疗。

流涎（sialorrhea）是抗精神病药（尤其是氯氮平）的常见副作用，潜在机制是唾液分泌增加及唾液从口腔中的清除减少；前者可能与胆碱能M1和M3受体激动有关，后者可能与多巴胺D2受体拮抗有关。

流涎不仅显著影响个人社交形象及生活质量，还会增加口腔病变、感染、窒息及吸入性肺炎的风险。然而，目前尚无药物获批用于治疗抗精神病药所致流涎；临床现有拮抗药物中，哪些药物循证学证据更多、疗效更优也不清楚。在这一背景下，可有效整合直接与间接证据的网络meta分析（NMA）成为解答上述课题的有力手段。

研究简介

一项10月11日在线发表于Mol Psychiatry.（影响因子 11.0）的系统综述及NMA中， 意大利那不勒斯菲里德里克第二大学Michele Fornaro及其合作者对抗精神病药所致流涎的药物干预的疗效及耐受性进行了探讨。

简言之，研究者系统检索了PubMed、MEDLINE、PsycINFO、CENTRAL等主流数据库2023年6月12日前收录的相关随机对照研究。这些研究均探讨了活性药物针对精神障碍患者使用抗精神病药后出现的流涎的疗效，采用客观测定及主观报告评估流涎的改善程度，缺乏定量测定的研究被排除在外。研究共同主要终点为药物针对流涎的疗效（二分或连续变量）和可接受度（以全因停药率表示）。具体研究方法详见原始文献。

研究结果

34项研究被纳入系统综述，33项研究被纳入最终的NMA。其中，全部33项研究均针对氯氮平所致流涎，32项研究针对住院患者开展，8项研究进行了夜间流涎的亚组分析，大部分研究（29项）偏倚风险为低或中。这些研究共纳入1,958名抗精神病药导致流涎的患者，其诊断以精神分裂症和分裂情感性障碍为主。各研究之间流涎治疗有效定义的异质性中等（I²=59.7%）。

有效率

NMA中，就治疗有效率（二分变量，使用风险比[RR]表示）而言，绝大部分药物的疗效均显著优于安慰剂，RR由高至低分别为：

▲ 甲氧氯普胺（RR=3.11, 95%CI=1.39-6.98）

▲ 赛庚啶（RR=2.76, 95%CI=2.00-3.82）

▲ 舒必利（RR=2.49, 95%CI=1.65-3.77）

▲ 普鲁本辛（RR=2.39, 95%CI=1.97-2.90）

▲ 苯海拉明（RR=2.32, 95%CI=1.88-2.86）

▲ 苯海索（RR=2.32, 95%CI=1.59-3.38）

▲ 多塞平（RR=2.30, 95%CI=1.85-2.88）

▲ 氨磺必利（RR=2.23, 95%CI=1.30-3.81）

▲ 氯苯那敏（RR=2.20, 95%CI=1.67-2.89）

▲ 阿米替林（RR=2.09, 95%CI=1.34-3.26）

▲ 阿托品（RR=2.03, 95%CI=1.22-3.38）

▲ 阿司咪唑（RR=1.70, 95%CI=1.28-2.26）

只有两种药物在有效率方面与安慰剂无显著差异，分别为格隆溴铵（RR=3.00, 95%CI=0.69-13.07）及异丙托溴铵（RR=1.00, 95%CI=0.47-2.11）。

成对比较中，赛庚胺、苯海拉明、多塞平、普鲁本辛的疗效显著优于阿司咪唑；苯海索、赛庚啶、苯海拉明、多塞平、甲氧氯普胺、普鲁本辛、舒必利的疗效显著优于异丙托溴铵。

由于数据有限，NMA未能比较具体药物改善流涎的程度（连续变量，使用标准化均数差[SMD]表示）。

排除高偏倚风险研究的敏感性分析结果变化不大——主要分析中显著优于安慰剂的12种药物仍显著优于安慰剂，格隆溴铵及异丙托溴铵仍与安慰剂无显著差异。

夜间流涎

针对夜间流涎的亚组分析显示，就治疗有效率而言，以下五种药物的显著优于安慰剂：

▲ 氯苯那敏（RR=3.69, 95%CI=1.39-9.82）

▲ 多塞平（RR=2.48, 95%CI=1.42-4.32）

▲ 苯海拉明（RR=2.42, 95%CI=1.70-3.46）

▲ 阿米替林（RR=2.37, 95%CI=1.02-5.49）

▲ 普鲁本辛（RR=2.33, 95%CI=1.58-3.45）

阿托品（RR=2.37, 95%CI=0.86-6.49）及阿司咪唑（RR=1.59, 95%CI=0.90-2.79）治疗夜间流涎的有效率与安慰剂无显著差异。

药物类别

治疗有效率方面，抗胆碱能药物（RR=2.26, 95%CI=1.91-2.68）、苯甲酰胺类药物（RR=2.23, 95%CI=1.75-3.10）、三环类抗抑郁药（RR=2.23, 95%CI=1.83-2.72）及抗组胺药（RR=2.18, 95%CI=1.83-2.59）均显著优于安慰剂。

改善流涎症状的程度方面，除苯甲酰胺类药物之外，其他类别药物均显著优于安慰剂。

可接受度及耐受性

针对可接受度的探索性分析未得到统计学阳性结果。所有药物的便秘及嗜睡/困倦发生率均与安慰剂无显著差异。

结论

本项研究是首项探讨抗精神病药所致流涎的药物干预的NMA。作者指出，综合考虑NMA及成对分析结果，以下药物治疗流涎的疗效证据最一致，效应由高至低分别为甲氧氯普胺、赛庚啶、舒必利、普鲁本辛、苯海拉明、苯海索、多塞平、氨磺必利、氯苯那敏、阿米替林、阿托品。然而，阿托品针对夜间流涎似乎无效。

与此同时，临床选择治疗流涎的药物时应充分考虑每位患者的具体情况，包括患者个人偏好、既往治疗史、共病躯体疾病、联用药物、当前药物不良反应、主要症状等。例如，患者共病青光眼时，应避免使用抗胆碱能药物；患者存在抑郁情绪时，可考虑使用舒必利或三环类抗抑郁药；患者阳性症状迁延不愈时，可考虑在氯氮平的基础上联用舒必利增效治疗。

文献索引：Fornaro M, Caiazza C, Solini N, et al. Pharmacological interventions for antipsychotic-related sialorrhea: a systematic review and network meta-analysis of randomized trials. Mol Psychiatry. 2023 Oct 11. doi: 10.1038/s41380-023-02266-xIF: 11.0 Q1 . Epub ahead of print. PMID: 37821573.