突破壁垒，共创光明前景：BV-based方案为CD30+淋巴瘤*患者开启新篇章

CD30是一种跨膜蛋白，在部分活化的T淋巴细胞和B淋巴细胞上表达，通过与核转录因子kappa B（NK-κB）等信号通路发挥作用，导致CD30表达上调，使细胞获得生存优势。尽管CD30特异性表达于间变T细胞淋巴瘤（ALCL）和霍奇金淋巴瘤（HL），但在其他淋巴瘤亚型中，它也以不同表达比例存在着，是潜在的治疗靶点。

一种以CD30为靶点的抗体药物偶联物（ADC）——维布妥昔单抗（BV）在该领域取得了突破，改善了CD30阳性淋巴瘤*患者的生存，为患者提供新的治疗选择。近年来，BV联合化疗或靶向药方案成为一种新的治疗策略，代表着治疗的升级和进步。

01BV治疗CD30阳性淋巴瘤*的地位如何？

BV通过ADC技术将细胞毒药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）引入细胞内，从而阻滞细胞周期，诱导细胞凋亡，已在多种亚型的CD30阳性淋巴瘤*中显示出良好疗效¹。BV的问世改写了CD30阳性淋巴瘤*的治疗格局，2023 CSCO淋巴瘤诊疗指南、2023 NCCN T细胞淋巴瘤与霍奇金淋巴瘤指南推荐BV可作为复发或难治性（R/R）系统性间变大细胞淋巴瘤（sALCL）、经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）患者的优选治疗方案^2-4。更值得一提的是，目前BV已进入国家医保，能够进一步降低患者负担，为更多患者带来获益。

对于R/R cHL的治疗，挽救治疗后行大剂量化疗（HDC）联合自体造血干细胞移植（ASCT）是其首选方案。挽救治疗后达到完全缓解（CR）状态与移植后更高的长期无复发生存期相关。因此，确定在移植前达到高CR率且耐受性良好的方案非常重要。常规挽救疗法治疗R/R cHL的总体缓解率（ORR）为62%-89%，CR率仅10%-41%¹。需探索新的挽救疗法以期进一步提高CR率。BV在CD30阳性淋巴瘤*细胞中的治疗地位确切，多项研究探索了BV联合化疗方案及BV联合其他靶向药物方案应用于复发/难治性CD30阳性淋巴瘤*细胞，也有多项研究正在进行中⁵。

02升级之路1——BV+化疗方案治疗CD30阳性淋巴瘤*取得了哪些进展？

在CD30阳性淋巴瘤*治疗方案的探索中，靶向CD30的ADC药物BV联合化疗方案是目前重点探索方向之一，且已取得了一些进展。一项单中心I/II期研究评估了剂量密集BV联合异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷（ICE）方案治疗R/R cHL的有效性和安全性良好⁶。研究共入组45例患者，43例患者可评估疗效，结果显示ORR为91%，CR率为74%，37例患者成功接受ASCT。此项研究表明剂量密集BV联合ICE方案是一种疗效较优的挽救治疗方案，CR率优于R/R cHL既往常规挽救治疗方案。

表1 剂量密集BV联合ICE方案治疗结束后患者缓解状况

BRESHAP研究则探索了BV联合依托泊苷+甲泼尼龙+顺铂+大剂量阿糖胞苷（ESHAP）作为R/R cHL患者移植前的挽救化疗方案的有效性和安全性良好，研究共入组66例患者，ORR为93%，CR率为71%，61例患者成功进行移植，7年PFS率为70%，该研究表明，对于R/R cHL患者，BV联合ESHAP方案序贯HDC/ASCT是一种安全性良好且有效的治疗策略，远期疗效良好⁷。此外，一项回顾性分析评估了BV+苯达莫司汀在cHL中的疗效，在R/R cHL队列中，ORR为100%，同样表明BV联合化疗方案是R/R cHL患者的高效挽救性治疗选择⁸。

上述3项研究均有力证明了BV联合化疗方案在R/R cHL中的临床价值，是桥接移植的良好治疗选择。近年来随着分子生物学的不断发展，越来越多的潜在治疗靶点被发现，且初显应用价值，故探索更加低毒高效的无化疗方案备受关注。在CD30阳性淋巴瘤*中，BV作为其治疗的重要选择，BV联合其他靶向药物的临床应用前景是目前热点探索方向之一。

03升级之路2——BV+其他靶向药联合治疗CD30阳性淋巴瘤*取得了哪些进展？

BV和PD-1抑制剂具有不同的作用机制，在cHL中均显示良好的单药活性和耐受性，若将两种药物联合使用有望实现更高的CR率并最大限度地减少化疗暴露。一项1/2期研究评估了BV联合纳武利尤单抗作为R/R cHL患者首次挽救治疗方案的疗效，研究共纳入91例患者，ORR和CR率分别为85％和67％，高于单药疗效，中位随访34.3个月，预估3年PFS率和OS率分别为77％和93％，且安全性良好⁹。此研究的积极结果有望为R/R cHL患者提供基于化疗的挽救方案的替代方案。

图1 患者经治疗后直径乘积之和与基线相比变化百分比

另一项临床研究则评估了BV联合免疫单药或免疫双药治疗R/R cHL的可行性¹⁰。研究结果显示，BV联合伊匹木单抗组的ORR和CR率分别为76%和57%，BV联合纳武利尤单抗组的ORR和CR率分别为89%和61%，BV联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗组的ORR和CR率为82%和73%，缓解率均较高，3组中位随访时间分别为2.6、2.4和1.7年，缓解持续时间分别为1.32年、未达到和未达到，缓解持久。目前正在进行BV联合免疫单药 vs BV联合免疫双药的临床试验，以进一步筛选更有效的组合。

图2 与基线相比肿瘤大小最大变化百分比（A：BV+伊匹木单抗组，B：BV+纳武利尤单抗组，C：BV+伊匹木单抗+纳武利尤单抗组）

上述研究验证了BV联合免疫检查点抑制剂在R/R cHL中的良好疗效与安全性良好，显示出优于各单药治疗的疗效，具协同作用，该联合方案为cHL的无化疗方案选择提供了新思路，BV联合其他靶向药物的疗效正在进一步探索中。

04升级之路赓续前行——BV未来的发展方向是什么？

鉴于独特的作用机制和优势，BV为CD30阳性淋巴瘤*患者的治疗开辟了新的道路，目前已成为CD30阳性淋巴瘤*治疗的重要选择药物之一。虽然传统放化疗方案为CD30阳性淋巴瘤*提供了较好的治疗手段，但接受治疗的患者出现长期副作用的风险同样较高，包括继发性恶性肿瘤、心血管疾病等，严重影响患者生活质量，且许多患者在接受标准治疗后仍会复发^11,12。BV的问世改变了CD30阳性淋巴瘤*的治疗格局，既往研究已显示BV在CD30阳性淋巴瘤*中安全性良好，可为患者带来深度而持续的缓解，助力实现长期生存^13,14。

基于BV单药在CD30阳性淋巴瘤*中展现的积极结果，为进一步改善该类患者的生存，众多基于BV的联合治疗方案的探索正如火如荼地进行中，且部分研究已取得可喜的结果，体现了该治疗策略的可行性。未来将围绕患者治疗需求，基于药物作用机制，继续探索以BV为核心的新型联合疗法，包括联合化疗、联合其他靶向药物等，以期进一步降低复发率，延长缓解持续时间，提高临床潜在治愈率。未来随着更多临床试验结果的更新，基于BV的联合疗法有望为CD30阳性淋巴瘤*患者提供一种新的”升级“之选。

表2 正在进行的基于BV的联合疗法治疗HL的部分临床研究¹⁵

史明霞教授述评

BV的问世改变了CD30阳性淋巴瘤*的治疗格局，为该类患者带来了新的希望。随着BV在CD30阳性淋巴瘤*领域的探索进一步延伸，以BV为核心的新型联合治疗，有望成为该类患者治疗的重要选择，以进一步改善患者生存。

史明霞 教授

昆明医科大学第一附属医院

血液内科行政主任，医学博士，博士生导师

云岭名医

云南省中青年学术技术带头人

云南省高层次卫生技术人才学科带头人

中华医学会血液学分会第九届全国青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会全国青年委员

中国抗癌协会血液肿瘤专委会少见浆细胞病协作组委员

云南省血液病质控中心主任

云南省医学会罕见病分会副主任委员

云南省抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员

云南省干细胞与再生医学协会副理事长

云南省免疫学会血液免疫分会副主任委员

中国医师协会云南省血液科医师分会常委

中华医学会云南省血液学会委员

*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。