CAR-T视界｜CAR-T治疗后血液毒性的探秘之旅（下）

每一次探索都是一次冒险，每一次创新都是一次突破，无畏于未知，我们追寻新的知识，挖掘新的可能。“CAR-T视界”栏目立足于最新研究进展、治疗策略以及临床实践，旨在全面介绍CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域的应用与突破、探讨CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中的难题与挑战。

本期看点

上一期我们介绍了CAR-T治疗后血液毒性的分级、风险因素以及评分系统（详情可戳：CAR-T视界｜CAR-T治疗后血液毒性的探秘之旅[上]），那么血液毒性应该怎样进行评估以及管理呢，快跟随小编一起看看专家组给出了哪些建议吧！

评估和诊断

在具有发生ICAHT高危特征的患者中，应考虑进行基线骨髓评估（在单采或淋巴细胞清除化疗之前），以对患者的血液毒性进行风险分级，并确定潜在的骨髓浸润为相关风险因素。骨髓抽吸物和/或外周血单个核细胞的冷冻保存是可选择的，但在患者出现继发性骨髓衰竭（如存在CHiP克隆）的情况下其可能提供有用的信息。

如果血细胞减少持续时间超过预期的淋巴细胞清除化疗的恢复期（通常在CAR-T细胞输注后第2-3周之后），则检查的第一步在于鉴别诊断，鉴别诊断可包括药物诱发的血细胞减少、维生素缺乏、感染、持续性炎症、复发和/或活动性骨髓瘤。专家组建议进行递增性诊断检查，初始1级评估包括标准诊断检查，应在所有重度或≥3级ICAHT患者中进行（图1）。如果1级评估结果不确定并且血细胞减少持续和/或粒细胞集落刺激因子（G-CSF）难治（接受≥5日G-CSF支持后计数仍未恢复），可进行后续的2级诊断检查，包括病毒研究，骨髓穿刺以及活检。对于以下情况，专家组将保留细胞遗传学和二代测序，以排除潜在髓系恶性肿瘤：深度、持久的骨髓再生障碍（如至+30日未出现超过ANC≥500/μL的计数恢复，全血细胞减少），或者CAR-T细胞输注后晚期采取治疗措施无效的新发全血细胞减少。

图1

管理

ICAHT的管理大致可分为初期阶段（针对[预期的]早期血细胞减少，旨在降低感染和/或其他并发症的风险）和后期阶段（在持续性和/或难治性血细胞减少时启动）。表1概述了ICAHT早期管理的专家建议。

表1

01输血

由于CAR-T治疗后经常发生重度贫血和血小板减少，因此输血是支持性治疗的重要策略，包括浓缩红细胞或浓缩血小板。输血相关移植物抗宿主病（ta-GVHD）是输血的一种罕见并发症，其中细胞血液制品中存活的供者T淋巴细胞会产生针对受者的免疫应答。考虑到其高死亡率（>90%），建议预防ta-GVHD的发生，尽管国际上尚未就各细胞疗法中辐照血制品的使用时间达成共识。在接受造血干细胞移植（HCT）的情况下，标准做法是使用辐照血：（1）干细胞采集前至少2周，直至自体HCT后至少3个月；（2）在预处理开始时，最迟直至异基因HCT后至少6个月，或直至免疫重建。在CAR-T治疗中，专家组建议从白细胞采集前7日至CAR-T细胞输注后至少90日对血制品进行辐照，除非预处理、疾病或既往治疗导致持续时间不确定。值得注意的是，在CAR-T细胞输注前使用含有嘌呤类似物氟达拉滨的淋巴清除化疗方案可能影响对辐照血制品的使用。鉴于其相对罕见，建议向监管机构报告CAR-T细胞治疗后的ta-GVHD病例。

02生长因子支持

➤粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）

接受CAR-T细胞疗法的CRS和ICANS患者的GM-CSF通常升高。应避免将GM-CSF作为生长因子用于血细胞计数低的患者，因为在CAR-T治疗后，GM-CSF可能会促进炎症毒性并诱导神经炎症。

➤G-CSF

由于担心使用GM-CSF，以及假设（但基本上未知）的毒性加重风险，早期指南建议将G-CSF一般推迟至急性CAR-T细胞相关免疫毒性缓解（通常在第3周）。然而，最近的几份报告提出了质疑，并指出早期使用G-CSF的安全性可接受，且高级别（≥3级）CRS/ICANS未增加。在Miller等人（n=197）进行的最大规模回顾性分析中，CAR-T细胞治疗前预防性使用G-CSF（主要是聚乙二醇化G-CSF）与较快的中性粒细胞恢复、相似的治疗结局和相似的重度ICANS发生率相关。虽然预防性使用G-CSF与较高的≥2级CRS发生率相关，但这一观察结果未扩展到有临床意义的≥3级CRS。在一项亚组分析中，研究者发现在已经出现低级别（1级）毒性的患者中，G-CSF未加重CRS的严重程度。在Lievin等人的进一步研究中，中性粒细胞减少患者早期给予G-CSF（从第2日开始）与发热性中性粒细胞减少症风险降低相关，而未增加重度CRS或ICANS的风险。值得注意的是，G-CSF在维持CAR-T细胞扩增动力学和抗淋巴瘤活性方面也具有安全性，且未对缓解质量和结局产生有害影响。评估上述证据并权衡获益和风险后，可考虑在高危患者+2日早期给予G-CSF，以缩短预期的重度中性粒细胞减少的持续时间，对于长期重度中性粒细胞减少患者（ANC<500/μL），也可以考虑使用治疗性G-CSF，这对于确定中性粒细胞恢复的再生障碍型表型（通常对G-CSF无反应）具有诊断意义。接受CAR-T细胞治疗的大多数患者（>80%）最终对生长因子支持有应答，计数恢复。然而，反复出现的中性粒细胞减少可能需要间歇性应用治疗性G-CSF（图2）。最后，专家组达成了一致意见，认为有必要在CAR-T细胞疗法和不同疾病（BCP-ALL vs B-NHL vs MM）中开展前瞻性、多中心临床试验，评估G-CSF的安全性和最佳治疗方案（预防性vs早期，聚乙二醇化vs非聚乙二醇化）。

图2

03血小板生成素（TPO）激动剂

TPO激动剂（如艾曲泊帕、罗米司亭）主要用于长期和晚期血小板减少的患者，血小板减少的最低值通常发生在CAR-T细胞治疗后的第二个月。支持将TPO激动剂用于CAR-T细胞治疗的数据极其有限，并且仅限于来自患者数量有限的单中心的几个病例队列。在这些有限的报告中，观察到血小板、血红蛋白和ANC均有改善，一些患者在血小板和浓缩红细胞方面不再依赖输血，这类似于在获得性骨髓衰竭的患者中使用TPO激动剂后观察到的造血改善。由于现有数据有限，专家组建议TPO激动剂的应用应与HCT的应用相似。TPO激动剂也可用于G-CSF难治性ICAHT患者（图2）。

04感染预防

关于血细胞减少期间的抗感染预防，专家组建议接受CAR-T细胞疗法的患者遵循EHA/EBMT指南，具体建议如下（表1）：

➤遵守现行的EHA/EBMT指南，这些指南涉及抗病毒和抗肺孢子菌肺炎预防，以及静脉注射免疫球蛋白替代治疗CAR-T细胞疗法后的低丙种球蛋白血症。

➤对于接受CAR-T细胞治疗的中性粒细胞减少患者，专家组不建议采用减少中性粒细胞的饮食来降低感染风险。

➤抗菌预防：根据美国临床肿瘤学会/美国传染病学会（ASCO/IDSA）针对成人癌症患者提出的共识建议，专家组提出了基于患者个体感染风险概况的风险适应策略，包括长期、严重中性粒细胞减少（ANC＜100/μL，持续≥7天）的预期发生率。由于氟喹诺酮类药物的特异性副作用、可能出现耐药菌株以及难辨梭状芽孢杆菌和肠球菌，因此不建议重度（≥3级）ICAHT低风险患者使用氟喹诺酮类药物（如左氧氟沙星或环丙沙星）进行抗菌预防（表1）。此外，最近发表的研究表明，CAR-T细胞治疗前的抗生素暴露降低了微生物组多样性，并与较差的结局相关，原因可能是肠道微生物组具有多功能和免疫调节作用。相反，一旦ANC<500/μL，可考虑对高危患者进行抗菌药物预防，以降低重度感染的风险。CAR-HEMATOTOX评分可能有助于指导和识别高危患者。监测多重耐药革兰阴性菌定植（即通过直肠拭子培养进行主动监测）对于基线风险评估和长期中性粒细胞减少可能都有帮助。

➤抗真菌预防：为了降低侵袭性真菌病的风险，一旦ANC<500/μL，重度ICAHT（≥3级）发生风险高的患者可考虑抗真菌预防（如米卡芬净或泊沙康唑）（表1）。需要考虑的其他危险因素包括既往接受过异基因HCT（allo-HCT）、既往患过侵袭性曲霉菌病和接受皮质类固醇治疗（长期，≥72小时；或高剂量，如>10mg地塞米松或等效的药物）。

05造血细胞加强（HCB）

CAR-T细胞输注后+14日后对G-CSF无反应和/或难治性患者是临床上具有挑战性的患者亚组，这些患者发生重度甚至致死性感染性并发症的风险较高。一种有前景的策略是使用冷冻保存的自体或异基因CD34+造血细胞，这些细胞来自既往的采集（既往的自体或allo-HCT）。近期的3个病例队列阐明了该方法在广泛的儿童和成人患者人群中的安全性和临床可行性，在各研究中均观察到较高的持续性中性粒细胞和血小板植入率。虽然HCB已成功应用于活动性感染，但临床医师应注意长期骨髓再生障碍患者发生免疫重建炎症综合征的可能性。由于较早应用现有的HCB与较好的生存结局相关，因此专家组建议，如果可以获得加强剂量，并且已确定为G-CSF难治，则在+14日后，在不预先接受预处理化疗的情况下，考虑应用HCB治疗≥3级ICAHT。但仍需要通过进一步研究来评估预防性收集干细胞所需的治疗数量。

06allo-HCT

如果上述方案仍然无效或难以确定，并且4级ICAHT持续至+30日后，专家组建议作为最后手段开始寻找可能的allo-HCT供者。在这些危及生命的ICAHT患者中，需要仔细权衡allo-HCT的获益和风险，并使其与患者的治疗目标保持一致。此外，需要认真考虑计数自发恢复的可能性。因此，专家组建议，allo-HCT的最终触发因素需要在个案的基础上进行讨论。CAR-T细胞输注后3-6个月被认为是平衡感染风险和计数自然恢复可能性的合理时间范围。

小结

过去的几年里，在CAR-T细胞治疗后血液毒性的管理方面取得了很大进展。虽然根本病理生理学仍未完全明了，但越来越多的证据表明，宿主造血与CAR-T细胞功能和疗效之间存在关键的相互作用。研究者通过定义ICAHT和描述具体的分级系统，提供了一种能够进行交叉比较并引入基于严重程度的管理策略。此外，大型的回顾性真实世界分析可能揭示EHA/EBMT调查发现的ICAHT临床管理存在一些差异。G-CSF的最佳启动时间以及最佳使用方案、对高危患者预防性采集CD34+造血细胞、以及HCB和allo-HCT的最佳启动时间等都是有待进一步系统研究的未决问题。未来仍需要前瞻性临床试验来确定减轻ICAHT的治疗策略的潜在益处和循证基础。