扩大“治疗窗”，照进更多“希望之光”——BV的安全性良好获得临床试验和真实世界双重验证

淋巴瘤是一类异质性血液系统恶性肿瘤，在过去十年中，新型单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、小分子抑制剂和免疫疗法在淋巴瘤中迅猛发展，为淋巴瘤的治疗提供了更多选择，使淋巴瘤的治疗进入精准靶向时代。CD30是一种跨膜蛋白，在多种淋巴瘤亚型中不同程度表达，是目前淋巴瘤领域热门的治疗靶点^[1-2]。

维布妥昔单抗（BV）是一种靶向CD30的ADC，作为ADC治疗药物的先驱，彻底改写了CD30+淋巴瘤*的治疗格局。多项临床试验表明BV治疗（单药和联合）CD30+淋巴瘤*除具有优秀的疗效数据外，其安全性良好^[3]。是什么原因让BV拥有如此卓越的安全性良好的数据？临床试验以外的真实世界等研究的安全性良好的数据是否同样突出？我们来一窥到底。

一、精准靶向，“治疗窗”扩大，助力BV兼具良好的疗效和安全性良好

CD30是肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族的Ⅰ型跨膜受体（105~120kDa），在10%~20%的B细胞淋巴瘤和30%的T细胞淋巴瘤中表达，而在经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）、系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）中的表达率高达100%^[1,4]。BV与细胞表面的CD30精准结合后，BV-CD30复合物由细胞内吞进入溶酶体腔。在细胞内，通过蛋白酶裂解，释放细胞毒药物单甲基澳瑞他汀E（MMAE）。MMAE与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管网络，诱导细胞周期阻滞，导致表达CD30的肿瘤细胞凋亡^[5]。

此外，与传统的化疗药物相比，BV选择性向肿瘤细胞输送药物，会增加药物到达肿瘤的剂量百分比，从而降低最小有效剂量（MED）。抗体靶向传递导致药物达到正常的非靶组织较少，因此，最大耐受剂量（MTD）也会增加（图1）。综上所述，BV精准靶向CD30，扩大治疗窗，最终具备了高效和安全性良好的特点^[6]。

图1 ADC扩大治疗窗示意图

二、BV的安全性良好数据在真实世界等研究中与临床试验保持高度一致

安全性良好方面，在关键Ⅱ～Ⅲ期研究中，接受BV单药治疗患者最常见（≥10%）的不良反应是感染、周围神经病变（PN）等，大多数不良反应可控^[3]。但考虑新型药品的许多安全性问题或过于罕见、或潜伏期较长，在传统的临床试验中可能无法发现，因此，需要后续的研究来继续观察和检测药物的长期安全性和耐受性^[7]。首先，真实世界数据（包括上市后监测研究）可为药物的长期安全性提供更多信息^[8-9]。其次，来自不同临床试验的META分析亦可为药物的安全性提供更多见解^[10]。最后，前瞻性监测（如IV期研究）可更好地评估创新药物（如BV）的安全性和不良反应的最佳管理^[11]。那BV在上述研究中的表现如何？

1.真实世界研究：BV治疗法国、德国、意大利、西班牙和英国等国复发/难治性（R/R）CD30+淋巴瘤*（多数为cHL）患者的真实世界研究的安全性数据与临床试验数据保持一致，其中包括BV桥接自体造血干细胞移植（ASCT）及BV联合苯达莫司汀治疗R/R cHL患者^[5,12]。

2.上市后监测研究：在一项关于日本2014年4月至9月期间，284例BV治疗R/R HL*和R/R sALCL患者的上市后监测研究中，最常见的≥3级不良反应包括PN（39.1%；≥3级，6.3%）、中性粒细胞减少（34.5%；≥3级，22.2%）和淋巴细胞减少（7.0%；≥3级，5.3%），与在美国和日本进行的临床试验中观察到的毒性情况相比，没有观察到额外的安全信号。这项研究表明，在临床实践中，BV治疗R/R HL*和R/R sALCL患者的安全性良好是可接受的^[13]。

3.META分析：一项涉及2303例R/R cHL患者的META分析^[14]，共有12项研究报告了BV治疗R/R cHL患者的安全性良好数据。其中最常见的不良反应包括血液学毒性：中性粒细胞减少（13.3%~23%）、贫血（8.8%~39.0%）和血小板减少（4%~4.6%）。此外，有11项研究报道了BV治疗相关PN的内容，1~2级发生率为36.2%，≥3级发生率为3.3%~7.3%。其中一项关于意大利234例患者的系列报道指出，90%患者的PN得到缓解或改善，缓解或改善的中位时间为12周。此META分析得出结论：尽管研究中出现更广泛和更多的异质人群，但安全性数据仍与关键性II期试验报告的结果一致。

4.IV期研究：一项前瞻性IV期研究（NCT01990534）评估了BV治疗60例不适合移植/多药化疗的CD30+R/R cHL患者的疗效及安全性良好^[15]。最常见的不良反应（≥10%）是PN（35%）、发热（18%）、腹泻（10%）和中性粒细胞减少（10%）。BV显示出显著的活性，其安全性良好与已知的数据一致，可作为通向移植的桥梁，使对前线/挽救性化疗/放疗反应不理想的高危患者，有机会接受具有治愈效果的移植。

赵东陆教授述评

综上所述，BV精准靶向CD30，扩大治疗窗，使药物的疗效提高、毒性降低。不仅在临床试验中，BV在真实世界研究（包括上市后监测研究）、META分析及IV期研究中亦表现出卓越的安全性良好数据，革新了CD30+淋巴瘤*的治疗模式，是CD30+淋巴瘤*患者获得良好疗效和安全性良好的药物优选。将来，希望进行更多关于BV安全性良好的研究，不仅包括最常见不良反应的管理，亦涵盖罕见不良反应的监测，以期更好地指导临床医生规范使用BV，为CD30+淋巴瘤*患者带来良好的治疗体验。

赵东陆 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长助理 血液科二病房（淋巴系统疾病）主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长

CSCO淋巴瘤专家委员会副秘书长

中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组副组长

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员

中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤血液病专业委员会委员

CSCO青年专家委员会委员

中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员

中国老年医学会血液学分会恶性淋巴瘤学组委员

中国医药学会血液学分会淋巴瘤学组委员

黑龙江省医学会淋巴瘤分委会委员

黑龙江省医学会血液内科委员会委员

黑龙江省医师协会淋巴瘤 骨髓瘤委会常委

黑龙江省医师协会血液内科专业委会委员

黑龙江省医疗保健国际交流促进会淋巴瘤及免疫治疗专业委员会副主委

2014年-2015年作为访问学者在美国MD Anderson肿瘤中心进修学习

注释：

*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。