ESMO2023｜常建华教授：颅内ORR高达71.4%！恩沙替尼为ALK基因融合阳性脑转移再添新证

前言    10月23日，在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）上，恩沙替尼II期临床研究结果重磅公布，恩沙替尼在治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因融合阳性的脑转移非小细胞肺癌中展示了出色的疗效和可控的安全性，为脑转移非小细胞肺癌治疗提供了更丰富的证据。医脉通特邀中国医学科学院肿瘤医院深圳医院常建华教授分享该研究的背景及设计，分析点评其最新结果及临床意义，交流脑转移非小细胞肺癌的治疗现状以及未来发展。

Q1. 本次EMSO大会中，我们很欣喜看到您的一项关于恩沙替尼治疗ALK基因融合阳性脑转移非小细胞肺癌的研究走上了国际学术舞台并取得亮眼的成绩，恩沙替尼颅内可观缓解率（iORR）达到71.4%。在此，能否请您为我们分享一下该项研究的背景以及临床设计？

常建华教授：肺癌作为我国发病率和死亡率均居首位的恶性肿瘤，其治疗方案以及预后情况受到了全社会的重视，而脑转移在肺癌患者中发病率高，预后明显恶化，给临床管理带来挑战。ALK基因融合阳性是非小细胞肺癌分子靶向治疗的一个重要靶点，有数据显示，高达30%的ALK基因融合阳性晚期非小细胞肺癌患者初诊时就伴有脑转移¹。作为晚期ALK基因融合阳性非小细胞肺癌患者的治疗首选，ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）也在不断的创新发展中，而脑转移作为主要的治疗挑战之一，自然成为了专家们所关注的热点。

恩沙替尼作为中国自主原研的第二代ALK-TKI，对ALK具有强效的选择性抑制作用，已被批准用于晚期 ALK基因融合阳性非小细胞肺癌的一线/二线治疗，并且在III期临床研究eXalt3中展示出显著高于克唑替尼的颅内缓解率²。基于全球临床对于脑转移非小细胞肺癌治疗的需求，以及恩沙替尼前期研究优异的数据，本项针对ALK基因融合阳性脑转移非小细胞肺癌患者的疗效和安全性的II期临床试验随即开展。

作为一项前瞻性、多中心、开放标签II期临床研究，计划招募了既往化疗次数≤1次的局部晚期/复发性/转移性ALK基因融合阳性的非小细胞肺癌患者。符合条件的患者需经脑增强MRI/CT确诊为脑转移，无中枢神经系统转移（临床稳定除外）或脑出血风险，且颅内可测量病灶≥1个，未接受放疗，根据神经肿瘤-脑转移缓解标准（RANO-BM）进行评估。患者每天口服一次 225 毫克恩沙替尼。主要终点是由RANO-BM评估得出的iORR。

Q2. 您认为本次ESMO大会公布恩沙替尼的脑转移数据对ALK基因融合阳性非小细胞肺癌患者临床诊疗有何重要意义？

常建华教授：在本次ESMO大会上，II期临床研究公布了试验结果³，令人印象深刻。自数据截止，共有14例患者接受了恩沙替尼治疗并进行疗效/安全性分析。在经历了13.9个月的中位随访期后，研究主要终点全体患者iORR为71.4%（95%CI, 41.9%-91.6%），包括2例完全缓解（CR）和8例部分缓解（PC）（图1），中位颅内缓解持续时间为13.01个月。颅内疾病控制率（iDCR）和中位颅内无进展生存期分别为100.0%和13.63个月，中位无进展生存期（mPFS）为13.63个月（图2）。另外，在10 名患者中发现中位脑脊液/血浆浓度比为1.52%。安全性可控，与既往研究保持一致。此次研究公布的结果证明，恩沙替尼因为较高的血脑屏障穿透率，展现出良好的颅内疗效且安全性可控，有望成为ALK基因融合阳性脑转移非小细胞肺癌患者治疗选择之一。

图1 基于RANO-BM评估的颅内响应瀑布图 (n=14)

图2 基于RANO-BM评估的疗效分析集iPFS (n=14)

众所周知，相对于其他肺癌常见突变，ALK基因融合阳性的非小细胞肺癌发病年龄较早，患者多为中壮年，担负着一定的社会责任和家庭责任，往往治疗结果的好坏决定了一个家庭的命运，对于该患者群体的治疗情况以及预后，包括对于脑转移的控制，是临床医生一定要重视的。本次恩沙替尼II期临床交出了一份令人满意的期中试卷，为该患者人群带来了生存获益的希望，研究仍在进行中，全身病灶的PFS和OS数据也是十分关键的，期待恩沙替尼最终能交出一份完美的答卷。

Q3. 目前ALK-TKI处于三代竞秀的局面，能否请您从临床实践角度谈谈，对于初诊伴脑转移的非小细胞肺癌患者如何制定一线诊疗方案？

常建华教授：由于有EGFR-TKI的前驱经验，ALK-TKI的整体研发周期和进程都推动的比较快。回顾恩沙替尼的研发历程，2019年，恩沙替尼国内Ⅱ期临床研究在《柳叶刀·呼吸医学》杂志发布，中位PFS达到11.2个月⁴。之后恩沙替尼一线治疗研究数据发表在《JAMA Oncology》上，2021年更新数据显示，恩沙替尼治疗组总人群的中位PFS高达31.3个月²。2023年，吴一龙教授牵头的CTONG研究与纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）进行交流，公布恩沙替尼治疗基线无脑转移的亚裔非小细胞肺癌患者的无进展生存期达到47.1个月，这样的疗效数据在ALK-TKI治疗领域是前所未有的。这些结果提示我们，靶向药物的治疗，能为部分患者人群带来很好的获益，因此，在一线治疗选择方面，应该以患者为中心，提倡个体化用药。

在精准医疗的大时代，基因检测为个体化用药提供了强有力的保障，在不同的治疗节点，对患者进行基因检测，是患者长期获益的关键。通过选择不同的样本，以及不同的检测方法，来弥补肿瘤异质性所带来的局限，为临床提供更多有价值的诊断情报和依据来指导靶向药物的用药，是所有临床医生应该关注的重点。

曾经，放疗是脑转移肺癌患者的金标准，随着吴一龙教授牵头的BRAIN研究⁵数据的发布，发现EGFR阳性的脑转移患者一线靶向药物治疗，在提高疗效的同时避免了放疗带来的不良反应。此次恩沙替尼脑转移数据的公布也也证明，恩沙替尼不仅在颅外有很好的效果，在颅内也有非常好的表现。个体化用药指导治疗的思路也为今后相关研究的开展起到很好的示范作用。

Q4. ALK基因融合阳性脑转移非小细胞肺癌诊疗的发展和挑战并存，能否请您对ALK基因融合阳性脑转移非小细胞肺癌临床诊疗未来探索方向寄语？

常建华教授：对于脑转移的治疗，药物的剂量与疗效的关系是难点，在BLOOM研究中⁶，就探讨过双倍的奥希替尼对比常规剂量的奥希替尼突破血脑屏障的能力。因此未来我们会进一步探索恩沙替尼治疗脑转移非小细胞肺癌的剂量和疗效的关系，希望得到一个更有效更安全的数据，让ALK基因融合阳性脑转移非小细胞肺癌的患者早日获益。

也希望全世界的医药从业人员，以患者为中心，研发出有效、安全、经济的药物，造福全人类。