ESMO2023 | 方健教授：TROPION-Lung 01研究重磅来袭，Dato-DXd拉开TROP2 NSCLC治疗大幕

随着基础研究的深入以及生物技术的发展，愈来愈多创新疗法登上肿瘤治疗舞台。其中，“魔法子弹”抗体偶联药物（ADC）正逐步开启非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新纪元，TROP2、HER2以及HER3等靶点赛道百花齐放。在日前结束的2023年欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会中，TROP2 ADC首个肺癌III期研究TROPION-Lung01数据正式揭晓，奠定了Dato-DXd作为TROP2 ADC赛道领跑者地位。值此之际，医脉通特邀北京大学肿瘤医院方健教授解读TROPION-Lung01研究数据，剖析Dato-DXd对NSCLC后线诊疗格局的影响。

精准狙击TROP2，Dato-DXd 开启NSCLC后线治疗新纪元

在过去约5年时间里，NSCLC的一线治疗发生了剧烈的变革。相比化疗，免疫治疗引入肺癌一线明显改善了不伴可靶向基因组改变（Actionable genomic alterations , AGA）晚期NSCLC患者的生存获益，但绝大多数患者最终会经历疾病进展并需要接受进一步的治疗。目前对于一线接受免疫治疗进展的患者，指南推荐的方案为化疗或抗血管生成药物为主¹。既往研究显示，二线多西他赛可达到7.1%~24%的客观缓解率（ORR）和约7个月的总生存期（OS）获益²。化疗联合方案：多西他赛＋雷莫西尤单抗的无进展生存期（PFS）和OS分别为4.5个月和10.5个月³。总体看来，化疗或联合方案的疗效仍较为有限，并且大部分相关临床研究是在免疫治疗进入临床实践之前开展的，而指导当前临床实践的多数研究证据主要是非随机对照研究和真实世界研究。

由于我国肺癌患者基数庞大，如何进一步延长这部分患者的PFS和OS，是临床医生和研究者高度关注、持续探索的热点。多项研究探索了多种治疗模式，包括免疫检查点抑制剂（ICI）单药、ICI＋抗血管生成药物、双免联合、双抗类药物在一线免疫治疗进展患者中的有效性，但探索之路充满荆棘，多种联合模式疗效不佳，数项备受关注的临床试验（LEAP008、SAPPHIRE、CONTACT-01研究）以失败告终^4-6。

抗体偶联药物借助抗体将小分子细胞毒性药物高效、精准地运输至目标肿瘤细胞内，进而实现肿瘤杀伤作用。TROP2是表达于上皮细胞表面的跨膜糖蛋白，在实体瘤中广泛表达，其中64%-75%的NSCLC可观察到到TROP2的高表达⁷，可促进肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移等过程。多项研究证明TROP2高表达与肿瘤患者的生存期缩短及不良预后密切相关，因而成为重要的抗肿瘤靶点^8,9。作为TROP2 ADC赛道的领跑者，Dato-DXd已初步证明了其在伴/不伴AGA的既往经治NSCLC患者中的疗效，并在本次ESMO大会首次公布其首个III期研究结果10。

Dato-DXd锋芒现，NSCLC后线治疗迎接新突破

作为全球首个获得阳性结果的III期TROP2 ADC研究，TROPION-Lung01研究探索了Dato-DXd（6 mg/kg Q3W）单药对比多西他赛（75 mg/m2 Q3W）在既往至少接受过一次治疗的伴或不伴AGA的局部晚期或转移性NSCLC患者的有效性和安全性¹⁰。

该项研究纳入人群类型多样，并覆盖多种常见/少见突变人群（如EGFR、ALK以及NTRK等）。在全分析集（FAS）中，Dato-DXd组（n=299）和多西他赛组（n=305）分别纳入了78%和77%的非鳞NSCLC，且各组均纳入了83%的不伴有AGA患者。此外，两组分别有43%和42%既往接受过≥2线全身治疗。

表1. TROPION-Lung01研究人群基线

研究结果显示，在意向治疗人群（ITT）中，相较于多西他赛，Dato-DXd显著改善既往经治NSCLC人群的mPFS（4.4个月 vs 3.7个月，HR=0.75，P=0.004）。此外，非鳞NSCLC人群的mPFS获益更好（5.6 vs 3.7个月），进展或死亡风险下降了37%（HR=0.63；95%CI：0.51~0.78）。此外，无论是否存在可靶向基因组改变，患者都能从Dato-DXd单药治疗中获得PFS提升。Dato-DXd较多西他赛具有更好的耐受性以及长效缓解，其经确认的客观缓解率（cORR）为多西他赛的两倍（26.4% vs 12.8%），且中位缓解持续时间（mDoR）和中位治疗持续时间（mToR）分别为7.1个月和4.2个月，而多西他赛仅为5.6个月和2.8个月。

图1. TROPION-Lung01研究ITT人群PFS

在安全性方面，Dato-DXd组≥3级以上（25%）、导致治疗减少或中断（8%）的TRAEs发生率均低于多西他赛组（41%及12%）。Dato-DXd在TROPION-Lung01研究表现出的良好的疗效与可控的安全性，证实其在了NSCLC后线治疗的潜力。

在Dato-DXd单药用于实体瘤的首次人体剂量递增和剂量扩展研究——TROPION-PanTumor01中，180例NSCLC患者接受了Dato-DXd 4-8 mg/kg Q3W（4 mg/kg，50例；6 mg/kg，50例；8 mg/kg，80例），最终确定6mg/kg为后续单药治疗的剂量水平。该组中，患者的ORR为26%，DCR为70.0%，mDoR为10.5个月，mPFS为6.9个月，mOS为11.4个月。同时，无论TROP2表达水平如何，患者对Dato-DXd治疗均有应答¹¹。此次公布的TROPION-Lung01研究结果，在TROPION-PanTumor01研究数据的基础上再一次证实了Dato-DXd在伴/不伴AGA晚期NSCLC患者中的疗效。

总结

Dato-DXd在TROPION-Lung01等研究中具有良好疗效及可控安全性离不开Dato-DXd精巧的结构设计。Dato-DXd采用伊沙替康活性代谢产物——DXd作为其载荷，该载荷的抗肿瘤活性是SN38（SG载荷）、KL610023（SKB264载荷）的10倍，且半衰期为1.37小时，在保障载荷肿瘤杀伤性的同时，保证系统用药安全。此外，研究者在设计Dato-DXd之初采用了可裂解四肽连接子，并降低了抗体的亲和力（解离常数为27nM），从而确保药物在血浆中的高度稳定，减弱Dato-DXd在正常组织中的毒性。

Dato-DXd的出现，拉开经治NSCLC患者新的篇章，有望续写经治NSCLC患者的生命华章，开启TROP-2 NSCLC治疗新时代。