ESMO2023 | 张剑教授：罗沙司他治疗化疗引起的贫血具有积极获益，有望解决临床未尽之需

前言     2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会已于中欧夏令时间2023年10月20日至24日在西班牙马德里召开。最新突破性（LBA）研究作为ESMO年会的重中之重，可为临床实践提供重要参考。在今年大会中，全球首个HIF-PHI类药物罗沙司他在治疗非髓系恶性肿瘤化疗引起的贫血（CIA）方面取得突破性进展，其关键性的Ⅲ期临床研究结果成功入选LBA，有望进一步延长肿瘤患者的生存时间，改善其生活质量。值此契机，医脉通特邀复旦大学附属肿瘤医院张剑教授，为我们深入解读该研究数据，展望CIA临床管理前景。

医脉通：化疗是乳腺癌的重要治疗手段，CIA则是化疗最常见的副作用之一，能否请您介绍一下CIA目前在中国的疾病现状及主要治疗方式？

张剑教授：实体瘤的发病率和死亡率正在逐渐升高。其中，最新统计数据显示我国乳腺癌每年发病率达42万例，患者基数庞大，严重威胁女性健康¹。作为乳腺癌基石治疗手段之一，化疗在（新）辅助或解救治疗中都发挥着重要作用，《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2023）》²和《中国抗癌协会诊治指南与规范（2022）》³均指出，以紫杉类、蒽环类药物为基础的化疗方案是乳腺癌的重要治疗选择。然而相关常用化疗药物在发挥抗肿瘤作用的同时也会导致CIA的发生，有研究显示，亚洲人群乳腺癌CIA发生率约为40%-80%³。由于贫血本身会带来一系列的危害，CIA是临床对于实体瘤重点关注的不良反应。CIA会导致患者面临与红细胞输注相关的风险，甚至可能限制可使用的化疗药物剂量，不仅会降低乳腺癌患者生存质量，也会缩短其生存时间。但我国对于CIA的认知度不足，治疗率较低⁴。

临床对于CIA采取分层而治的策略，对于重度贫血患者，或者中度贫血伴有严重症状的患者，或者本身有治疗需求的患者，或者在姑息化疗的过程中需立即纠正血红蛋白水平，从而为后期治疗创造条件的患者，大多数要给予输浓缩红细胞（PRBC）治疗干预；而对于轻度贫血患者，或者中度贫血无严重症状的患者，或者进行姑息化疗同时需要改善轻中度贫血的患者，或者有输血过敏史的患者，临床一般采用促红细胞生成素（EPO）类药物作为常用的解救手段⁵。然而两者在治疗的过程当中都有可能发生血栓等一系列不良事件，如何创造一种新的CIA干预方式就成为了临床未来研究的目标。

医脉通：HIF-PHI类药物在CIA治疗领域正在进行研究探索，能否请您解读HIF-PHI类药物的作用机制？其在CIA领域存在哪些突破进展？

张剑教授：低氧诱导因子（HIF）是临床高度关注的信号通路因子，其α亚基是调控细胞活动、尤其是输氧效率的重要转录因子。HIF-α受到脯氨酰羟化酶（PHD）的结合（HIF-PHD）调控，使用低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶（HIF-PHI）抑制剂可以激活HIF并诱导靶基因表达，从而造成虚拟的缺氧环境，促进EPO生成分泌，也促进十二指肠对铁的进一步吸收利用。

对于肿瘤患者，肿瘤本身和相关治疗的影响均可能产生贫血，而贫血对患者生存质量和临床规范治疗具有明确影响，从而对患者的总生存产生不利影响，因此亟需更多的治疗方式去改变CIA的治疗现状⁶^,⁷。既往HIF-PHI在肾性贫血中已有良好的研究结果和应用效果，罗沙司他作为全球最早上市的口服小分子HIF-PHI，其相关临床研究已经提示HIF-PHI可以尝试在CIA领域使用⁸。

医脉通：本次ESMO大会上正式公布了罗沙司他治疗非髓性恶性肿瘤CIA患者的中国Ⅲ期临床研究，能否请您解读一下本次研究的结果？您认为该结果对CIA治疗具有怎样的临床意义？

张剑教授：本次大会上面公布了罗沙司他的非劣效头对头研究的结果，该研究是一项Ⅲ期、随机、开放性、活性药物对照研究，旨在探索罗沙司他较标准EPO类药物在非髓系恶性肿瘤CIA患者中的疗效与安全性。研究的主要终点是患者血红蛋白水平从基线至第9-13周期间平均水平的变化。

图1  罗沙司他治疗非髓系恶性肿瘤CIA的研究设计

最终结果显示，罗沙司他组血红蛋白水平为17.1 g/L，EPO治疗组血红蛋白水平为15.4 g/L，单侧97.5%置信区间（CI）的治疗差异下限为‒3.4 g/L，高于预先设定的非劣性下限-6.6 g/L，证实了口服罗沙司他对比皮下注射EPO的非劣性⁹。

图2 各组按计划就诊的绝对血红蛋白浓度平均值

在安全性方面，罗沙司他并没有显示出比EPO对照组更多的不良信号，提示了良好的安全性⁹。这项Ⅲ期临床研究的成功将会为罗沙司他在CIA治疗领域的获批提供证据支持，期待罗沙司他未来能够更广泛地应用在非髓系恶性肿瘤CIA患者中，改善CIA治疗水平，为中国肿瘤患者带来更多获益。

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