周军教授：胆道肿瘤免疫治疗革命！度伐利尤单抗-BTC唯一三阳研究结果

前言   胆道恶性肿瘤（BTC）发病率逐年提升，其异质性高，早期诊断困难，一经确诊多为晚期。晚期胆道肿瘤患者临床治疗手段有限，预后差^1-3。TOPAZ-1研究是全球首个且唯一*一个通过免疫联合治疗方案改善晚期胆道癌患者总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）的III期临床研究。度伐利尤单抗联合化疗（吉西他滨和顺铂，GemCis）的免疫治疗方案打破了十余年来晚期BTC生存不足一年的瓶颈。2022年，TOPAZ-1研究相关报道贯穿整年的多场学术大会，为BTC的治疗带来了里程碑式的重要突破。

形势严峻：晚期BTC一线治疗现状不容乐观

BTC通常起源于胆道上皮细胞，是一种高度恶性的实体瘤。据报道，胆道肿瘤发病率位居全球消化道肿瘤第6位，约占所有消化系肿瘤的3%¹。2021年美国《癌症》杂志发布的《2017年全球疾病负担研究》显示，中国胆管癌发病率30年内上升了84%，死亡率上升了44%²。胆道肿瘤绝大多数为腺癌，侵袭性强，发现时多为晚期，预后极差，5年存活率＜5%¹。

2010年，基于ABC-02试验数据，全球治疗指南将GemCis作为标准一线治疗方案。然而，2010年至2022年的十二年间，BTC晚期一线治疗仅有化疗，且疗效有限，患者中位OS不足1年³。不足1年的生存期已无法再满足患者对长生存的追求。在BTC的系统治疗领域，存在着极大未被满足的临床需求。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法在多种恶性肿瘤中取得了令人惊喜的疗效，更为BTC领域的“止步不前”带来新的希望。2020年，度伐利尤单抗在ASCO年会上公布了其治疗晚期BTC的Ⅱ期临床数据，结果显示：度伐利尤单抗联合化疗（D+ GemCis）组的客观缓解率（ORR）高达73.4%，中位OS达18.1个月，相较于吉西他滨+顺铂的化疗（GemCis）的历史数据（11.7个月）具有显著优势。这一出色数据使得学界对免疫疗法在BTC领域的应用潜力充满期待，也为后续Ⅲ期临床试验TOPAZ-1研究的惊艳成果埋下伏笔。

开天辟地：TOPAZ-1研究奏响时代强音

TOPAZ-1是一项随机、双盲、全球性的III期研究，也是12年来全球首个免疫联合化疗一线治疗BTC获得阳性结果的III期临床试验。该研究采用免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗联合化疗GemCis方案，获得了OS/无进展生存期（PFS）/客观缓解率（ORR） “三阳性”的亮眼成绩。TOPAZ-1研究结果（包括不同亚组分析）先后发布于2022年多场重要国际会议，开启了免疫联合方案一线治疗的新时代⁴。

该研究共纳入了685例不可切除的晚期或转移性BTC患者，包括肝内和肝外胆管癌以及胆囊癌患者（壶腹癌除外）。全球数据结果显示，与单独化疗相比，度伐利尤单抗联合标准化疗组将患者的死亡风险降低了24%（HR=0.76；95% CI，0.64-0.91)，中位OS为12.9个月，优于单独化疗组11.3个月。联合化疗组患者中大约有1/4在两年时仍然存活，而单独化疗组的这一比例仅为1/10，生存改善效果显著⁵。

另外，度伐利尤单抗联合化疗使疾病进展或死亡风险降低了25%（HR=0.75；95%CI，0.64-0.89；P=0.001）。联合治疗组的中位PFS为7.2个月，单独化疗组的中位PFS为5.7个月。接受度伐利尤单抗联合化疗治疗的患者ORR达26.7%，而单独化疗组的ORR为18.7%，ORR提升了43%⁴。

在安全性方面，与单纯化疗相比，度伐利尤单抗联合化疗没有增加因不良事件（AEs）导致的停药率以及3/4级AE的发生率，提示安全性较好。

TOPAZ-1研究的亚组分析结果显示⁶，亚洲人群的中位OS达到13.6个月，降低死亡风险接近30%；此外，进展风险也同步下降，相比全球的25%，亚洲人群进展风险更是下降33%！在药物安全性方面，亚洲人群因药物副作用中断治疗的比例也较低，相较化疗组降低4%，而相较全球下降7%。

综上所述，度伐利尤单抗联合化疗方案不仅在全球研究中表现亮眼，更为重要的是，其亚组数据直接体现了在亚洲人群中应用该方案的更佳优势：

➤ 更长OS数据，中位OS达13.6个月；

➤ 更低疾病进展风险，亚洲人群肿瘤进展风险下降33%；

➤ 更佳安全性，因药物副作用中断治疗的比例相较化疗组降低4%，相较全球下降7%。

再添力证：TOPAZ-1研究中国亚组数据再登ESMO

2023 ESMO大会进一步报道了TOPAZ-1研究中国患者亚组数据⁷：该结果并非预设的分析，而是探索性分析结果，入组的样本量相对较小。从结果仍看到与全球结果一致的获益。该结果作为中国BTC患者宝贵的临床研究数据，进一步支持了度伐利尤单抗+GemCis作为中国BTC患者的一线标准治疗。

总体来说，对比全球队列，中国大陆队列入组的患者基线水平更差、治疗难度更大。中国大陆队列相比全球数据：ECOG PS 1分的患者比例更高（70.0% vs 50.9%）、肝内胆管癌（ICC）更高（71.5% vs 55.9%）、HBV感染的比例更高（54.6% vs 21.9%）、首诊不可切除的比例接近90%，而全球队列仅80%。同时，在中国大陆人群的两组基线上，度伐利尤单抗+化疗组纳入了更多年龄≥65岁的患者，以及更多ECOG PS评分1分的患者。即便中国大陆人群的基线更差，在中国大陆数据成熟度和全球数据相似时，TOPAZ研究在包含中国患者（共810 例）的分析中，OS HR 达到0.79（95%CI，0.67-0.94；P =0.009），该结果在更大的样本量中进一步证实了TOPAZ-1研究的阳性结果，全球不同国家的人群获益趋势均一致。正是基于该分析以及中国大陆亚组分析的结果，度伐利尤单抗联合GemCis的方案有望在不久的将来成为第一个在中国获批BTC适应症的免疫治疗方案。

作为近十年来晚期BTC治疗研究中唯一*取得“三阳性”的一线研究，TOPAZ-1奠定了免疫治疗在BTC中的地位，同时也打破了GemCis化疗方案多年来稳居标准一线治疗的固有格局。目前中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南，中国抗癌协会（CACA）胆道恶性肿瘤靶向及免疫治疗指南，卫健委原发性肝癌诊疗规范之肝内胆管癌共识，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南，欧洲肿瘤内科学会(ESMO) 指南等国内外权威指南/共识均将度伐利尤单抗联合GemCis方案列为最高级别推荐，作为不可切除或进展期胆道恶性肿瘤的一线标准治疗方案^8-11。

小结与展望

近年来，随着免疫治疗的兴起，尤其是免疫检查点抑制剂不断在BTC领域应用，晚期BTC治疗也逐渐驶入“快车道”。对于预后极差和缺乏有效治疗的BTC来说，TOPAZ-1研究可谓是 “破冰之举”。作为首个且目前唯一*获得“三阳”结果的研究，其不仅给晚期BTC的一线治疗带来了新的希望，同时也助推BTC的治疗进入免疫联合化疗的新时代。相信随着探索的不断深入，对各类胆道肿瘤生物学特性认识的进一步加深，新的突破指日可待！同时也期待度伐利尤单抗联合GemCis方案能够早日在中国获批上市，惠及更多广大晚期BTC患者，为BTC患者点亮“生命之光”。

*截至2023年11月3日