ESMO新声，破局“优”选 | 优替德隆突破晚期乳腺癌脑转移治疗瓶颈

导语   乳腺癌是第二大常见脑转移的原发性肿瘤，仅次于非小细胞肺癌。随着治疗手段进步，晚期乳腺癌患者的生存期不断延长，中位总生存期（OS）约为2~3年¹，但乳腺癌脑转移瘤（BCBM）患者预后仍然不佳，BCBM患者的OS仅为4.4~18.9个月²。受血脑屏障影响，多数药物治疗方案颅内客观缓解率（ORR）有限。我国自主研发的Ⅰ类新药新一代微管抑制剂优替德隆由于其独特的理化特性，易透过血脑屏障，临床前研究³中也展现出对于脑转移的治疗潜力。本期两例病例均为HER2- 晚期乳腺癌伴脑转移患者，分别在二线和四线治疗时使用优替德隆联合治疗方案，使颅内肿瘤明显缩小并得到了长期控制，优替德隆突破脑转移患者的治疗困境，延长患者生存时间，提高患者生活质量。

病例分享

病例一

一 患者情况

患者庞XX，女，67岁，2018年1月因“双乳肿物”就诊于天津某医院，确诊“双乳癌伴骨转移”，2018年7月行双乳癌根治术后口服阿那曲唑，定期唑来膦酸保骨治疗，2022年11月因“双乳癌伴骨转移4年余，双乳癌术后4年余，左侧胸壁转移1年余、脑转移半月余”收入我院。已婚已育，已绝经。否认特殊既往史及恶性肿瘤病史。

二 治疗过程

1 早期阶段诊治

2 晚期一线治疗

3 晚期二线治疗

三 治疗回顾

病例一专家点评

该患者为一例老年HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，伴多发骨转移，一线CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗后疾病进展，发生脑转移。BCBM患者的预后通常较差，一项大型多中心研究²，HR+/HER2- BCBM患者的中位OS仅为7.1个月。BCBM的治疗一直以来都是临床治疗的重点与难点。

对于脑转移患者，目前临床主要采取放疗和化疗联合的治疗方法，放疗对脑组织损伤较大，影响患者生存质量，因此临床需要安全性好、易耐受的药物治疗方案。既往多项研究已证实，优替德隆的安全性良好，具有“高效低毒”的特点。而且优替德隆的前期研究³表明，优替德隆可在脑组织中保持高药物浓度，故设计“优替德隆+依托泊苷+贝伐珠单抗”治疗乳腺癌脑转移的临床研究方案（即UTOBIA-BM研究）。该患者晚期二线经过8个周期优替德隆联合方案治疗，缩瘤效果明显，实现PR，当前以靶向+内分泌维持治疗，PFS已达11个月，疾病尚未进展。优替德隆为患者带来了超预期的生存时间，有效提高生活质量。

病例二

一 患者情况

患者，女，32岁，2018年8月因“发现右乳肿块6月余”收入我院，已婚未育，未绝经。否认特殊既往史及恶性肿瘤病史。

二 治疗过程

1 相关检查及诊断

图3 病例二患者基线评估

2 晚期一线治疗

3 晚期二线治疗

4 晚期三线治疗

5 晚期四线治疗

三 治疗回顾

病例二专家点评

该患者是一例绝经前年轻HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，初诊IV期，并伴有肝、肺、骨多发转移，治疗相当棘手。起初患者内分泌治疗敏感，一线采用多西他赛和环磷酰胺+OFS联合化疗、CDK4/6抑制剂联合氟维司群+OFS维持治疗，获得约44个月的PFS。但随时间推移该患者疾病进展，目前对于CDK4/6抑制剂治疗进展后的方案选择尚无标准推荐，需个体化治疗。该患者基因检测ESR1 p.Asp538Gly，提示对AI治疗耐药、可能对依维莫司、CDK4/6抑制剂敏感。根据BOLERO-2试验结果⁴，治疗AI耐药乳腺癌可选择依维莫司联合依西美坦，但考虑该方案的中位PFS较短，在二线选择他莫昔芬及OFS联合另一种CDK4/6抑制剂进行跨线治疗，但疗效仍不佳；三线尝试靶向药物西达苯胺联合依西美坦治疗，疗效仍不佳，病情持续进展，发生脑转移。

此时患者先后经历了紫杉类药物、环磷酰胺、内分泌药物、CDK4/6抑制剂、HDAC抑制剂等多种药物的多线治疗，尤其是二、三线治疗疗效均不佳，从初始内分泌敏感发展至后续内分泌治疗耐药，治疗选择相当有限，如何突破当前耐药困局、突破脑转移等多发转移困境刻不容缓。优替德隆是新一代的埃坡霉素类微管抑制剂，前期研究3显示优替德隆在脑组织中保持高药物浓度，Ⅲ期BG01-1323L研究⁵中优替德隆联合卡培他滨可使晚期乳腺癌患者取得PFS和OS获益，因此四线治疗选择优替德隆联合卡培他滨的化疗方案，并加用抗血管生成药物贝伐珠单抗。目前该脑转移患者颅脑进展得到有效控制，获得近12个月的PFS，延缓放疗介入时间，保证年轻女性的生活质量。

新药新组合：脑转移患者治疗新思路

透过血脑屏障，优替德隆破局乳腺癌脑转移药物治疗瓶颈

优替德隆是一种通过基因工程改造和微生物发酵而形成的埃坡霉素类衍生物，不与癌细胞膜上导致多药耐药的P-糖蛋白结合，因此避免了活性药物成分被泵出细胞内导致药物浓度降低的问题；其前期研究³显示，优替德隆可在脑组织中保持高药物浓度，且显著高于传统紫杉类化疗药物在脑组织中的浓度，这也提示优替德隆对BCBM的治疗潜力。

最新在ESMO中公布的II期UTOBIA-BM试验⁶初步数据中，“优替德隆+依托泊苷+贝伐珠单抗”治疗未经放疗的HER2- 乳腺癌伴脑转移患者的CNS-ORR达73%，在化疗或化疗联合靶向治疗乳腺癌脑转移的数据中表现亮眼。证实了优替德隆联合方案在BCBM患者中的抗肿瘤活性，为随机对照试验的开展提供数据支持。在以上两个病例中均选用以优替德隆为基础的联合方案，为乳腺癌脑转移患者带来长期的PFS。

从科学研究到临床实践，优替德隆联合方案突破了BCBM的治疗瓶颈，成为BCBM患者的治疗新选择。

减毒性增疗效，优替德隆联合方案为BCBM患者治疗提供新思路

从以上两个病例中可以看到，不论是对于年长还是年轻的BCBM患者，优替德隆联合方案都能有效控制颅内肿瘤进展，且患者反应良好。同期开展的UTOBIA-BM研究⁶中，11例患者数据表现出良好的安全性。其中与治疗相关的不良反应如血液学毒性等均为1级或2级；仅有1例发生3级化疗诱导的周围神经病变（CIPN）；没有患者发生治疗相关死亡。

临床实践和研究数据为BCBM患者提供了化疗联合方案治疗的新思路：即通过化疗联合方案解决现有放疗联合化疗方案的限制，为化疗联合治疗取代放化疗联合治疗提供数据支持。