ESMO2023 ｜史艳侠教授：BEGONIA研究结果更新，Dato-DXd联合免疫一线治疗为晚期TNBC患者带来希望曙光

前言  2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月24日在西班牙马德里圆满落幕。本次大会公布了多项抗体偶联物（ADC）相关的重磅研究进展，其中新型滋养层细胞表面抗原2（TROP-2）ADC Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）联合免疫治疗（IO）的BEGONIA研究公布了中位随访时间11.7个月的最新数据¹：Dato-DXd联合度伐利尤单抗一线治疗晚期三阴性乳腺癌（mTNBC）的客观缓解率（ORR）为79%，且安全性可控！

值此之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心史艳侠教授探讨mTNBC患者治疗困境，深入解读BEGONIA研究最新数据，以及展望Dato-DXd在此类患者中的应用前景。

TNBC困境犹在，新型TROP-2 ADC应运而生

TNBC是一种具有高侵袭性和高复发风险的乳腺癌亚型，约占所有乳腺癌的10%-15%^2-3。由于TNBC的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性，内分泌治疗和抗HER2治疗对其效果不佳。而mTNBC更是乳腺癌治疗领域的一大难题。化疗是mTNBC系统治疗的基石，但相当一部分患者会随着疾病进展而逐渐对化疗产生耐药；且化疗的毒副作用通常使患者无法耐受⁴。

近年来，科研人员及临床也在不断尝试寻求其他治疗方案⁴的可行性：

➤ 免疫联合治疗方面，KEYNOTE-355研究显示，与安慰剂联合化疗相比，帕博利珠单抗联合化疗一线治疗显著提高了程序性细胞死亡配体1（PD-L1）阳性（综合阳性评分[CPS]≥10）mTNBC患者的PFS（9.7 vs 5.6个月）⁸。但是PD-L1阳性患者仅占TNBC人群的约20%7，免疫联合化疗对PD-L1低表达人群获益缺乏相关证据支持。

既往药物及相关研究的获益人群和疗效有限，mTNBC患者仍存在巨大的未被满足的治疗需求，临床亟需更扎实可靠的治疗方案。TROP-2是一种跨膜糖蛋白，在肿瘤细胞增殖、诱导转化以及迁移、侵袭中有重要作用⁹；TROP-2高表达于上皮性恶性肿瘤中，在乳腺癌中的表达率约80%，而在TNBC中甚至高达88%^10-12；因此TROP-2也成为继HER2之后在乳腺癌领域的又一热门靶点，靶向TROP-2 ADC药物重燃mTNBC患者的治疗希望。

Dato-DXd药物设计精巧，为疗效和安全性奠基

新型TROP-2 ADC药物Dato-DXd是由可裂解的四肽连接子将人源化的抗TROP-2 IgG1单克隆抗体和拓扑异构酶-I抑制剂（喜树碱类衍生物，DXd）连接而成。值得注意的是，由于TROP-2广泛表达于皮肤和消化道等组织器官，根据临床前动物实验的安全性数据，科研人员将Dato-DXd的药物抗体比（DAR）调整为4用以扩大药物治疗窗，更好地平衡疗效和安全性。此外，DXd具有高细胞膜渗透性，使药物在消除靶细胞的同时，通过旁观者效应产生对周围肿瘤细胞的杀伤效应。

图1 Dato-DXd药物结构

Dato-DXd能与表达TROP-2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载荷，发挥抗肿瘤作用¹³。

图2 Dato-DXd作用机制

BEGONIA研究数据更新，Dato-DXd联合免疫一线治疗展现持久肿瘤缓解和可控安全性

BEGONIA是一项正在进行的两部分、开放标签研究，其研究设计如下：

➤ 入组人群：≥18岁女性患者；a/mTNBC；既往未接受过IV期疾病治疗；紫杉烷治疗早期疾病后≥12个月；ECOG PS评分 0-1分；器官功能完好；根据RECIST v1.1评估；既往未接受过免疫检查点抑制剂和基于拓扑异构酶 I 的ADC治疗。

➤ 疗效结果显示，Dato-DXd + D组ORR为79%（49/62；95%CI，66.8-88.3），其中包括6例完全缓解（CR）和43例部分缓解（PR）；无论PD-L1表达水平如何，均可观察到抗肿瘤反应。中位PFS为13.8个月（95%CI，11.0-不可计算[NC]），中位DoR为15.5个月（95%CI，9.92-NC）。

图4 BEGONIA 研究队列7 ORR结果

➤ 实体瘤首次人体研究：TROPION-Pantumor01研究

TROPION-PanTumor01是一项多中心、开放标签、两部分（剂量递增和剂量扩展）Ⅰ期临床试验，评估Dato-DXd对复发、标准疗法耐药或不能使用标准疗法的晚期实体瘤患者的安全性和初步疗效。在剂量扩展部分的TNBC患者中，2022年SABCS公布的更新数据显示15，整体队列中Dato-DXd组根据盲态独立中心审查（BICR）评估的ORR为32%，疾病控制率（DCR）为80%，中位PFS为4.4个月，中位OS为13.5个月。此外，Dato-DXd 具有可管理的安全性，未出现新的安全性信号。 

➤ TNBC一线治疗：TROPION-Breast02研究

TROPION-Breast02是一项国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究，纳入不适合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性TNBC患者，对比Dato-DXd与化疗一线治疗转移性TNBC的疗效与安全性。

戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗作为晚期TNBC一线治疗的ASCENT-04研究，以及以SKB264联合KL-A167（抗PD-L1单抗）作为晚期TNBC一线治疗的Ⅱ期临床试验（NCT05445908）目前均正在进行中。

期待以上ADC联合免疫治疗研究取得更多新突破，以进一步拓宽TNBC精准治疗，完善TNBC细分人群的治疗策略，丰富更多TNBC患者的治疗选择。