探索与验证：ELN 2022急性髓系白血病风险分层体系的全新篇章

作者：乔生

自2010年以第一版欧洲白血病网（ELN）发布了关于成人急性髓系白血病（AML）的诊治建议。在2017年，ELN进行了首次更新^[1]，ELN对于AML的危险度分层已经广泛应用于临床实践中，用于AML的诊断和风险评估。最近更新的ELN 2022建议修订了遗传风险分类^[2]，该分类纳入了AML遗传改变与预后意义方面的最新进展，其中主要的分子遗传学更新内容包括：（1）良好风险组当中对于CEBPA突变状态的调整，既往的双等位CEBPA突变更改为bZIP结构域内的框内突变即可归于预后良好组，不论CEBPA突变状态如何；（2）对NPM1和FLT3-ITD突变的伴随状态提示的风险度进行了调整，在NPM1突变状态下，未合并ITD突变则归于良好组。且一旦具有FLT3-ITD突变，则不论其等位基因比值AR高低，以及是否合并NPM1突变均归于中危组；（3）高危组新增纳入了除ASXL1和RUNX1之外的7种与继发性AML及骨髓增生异常相关（MR）的突变基因，包括BCOR，EZH2，SF3B1，SRSF2，STAG2，U2AF1以及ZRSR2分子突变类型。在细胞遗传学更新方面，将KAT6A::CREBBP融合基因相关的t(8;16)(p11.2;p13.3)和MECOM(EVI1)重排/t(3q26.2;v)作为高危风险事件纳入预后不良组；以及无结构异常的超二倍体核型(≥3)不再被认为是复杂核型（图1）。

图1. ELN2017 vs ELN2022危险度分层体系

由于ELN 2022发布时间较短，为了评估其引入的更新内容是否对风险分类和预后的积极影响，最近发表的几项研究对新分类体系在结局预测方面的有效性进行了相应的探索。

来自西班牙的研究者在2022 ASH年会上发表了PLATAFOLMA PETHEMA研究结果，该研究纳入在2017年6月至2021年12月期间诊断的112例成年AML患者^[3]。该研究旨在通过二代测序（NGS）检测基因突变分析，探索ELN 2022风险模型在预后风险分层中与ELN 2010、ELN 2017和医学研究委员会（MRC）分类相比的影响差异。研究结果显示，基于ELN 2022的分层体系，32.4%的ELN 2017预后中等组患者被归为预后不良组，而13.2%的预后不良组患者由于取消了FLT3-ITD比值的影响而归入预后中等组。在生存结局方面，基于ELN 2022、ELN 2017、ELN 2010或MRC分类进行的总生存期（OS）分析均显示出统计学差异（P值分别为0.001、0.010、0.049和0.014）（图2）。然而，基于ELN 2022分类的预后中等组和预后不良组之间的OS结果差异较其他分类更大，并在接受强化治疗的患者中也得到证实（P=0.021）。

图2. 根据MRC（A），ELN2010（B），ELN2017（C）,和ELN2022（D）的OS分析

值得注意的是，患者在接受异基因造血干细胞移植后，不良预后可以逆转，其生存情况与预后中等组相似。这项研究验证了ELN 2022危险分层体系在真实世界中的预后价值，与ELN 2017或之前的分类相比，ELN 2022在预后中等组和不良组之间建立了更大的生存差异。

一项来自PETHEMA中心实验室（PLATAFO-LMA项目）最新的研究纳入了更大规模的AML患者队列数据（强化治疗患者组，n=546；非强化治疗患者组，n=379）进行了ELN风险评估分类验证^[4]。在强化治疗组中，根据ELN 2017标准，良好、中危和不良组的患者比例分别为31.0%、24.7%和44.3%；而根据ELN 2022标准，相应的比例分别为27.8%、20.3%和51.8%。有3.7%和0.9%的FLT3-ITD突变患者从ELN 2017的良好组和不良组重新分配到ELN 2022版的中危组中；另外，47例（8.6%）患者因携带MR突变而从ELN 2017中等预后组被重新分配至ELN 2022版的不良风险组中。在年龄和性别方面，根据ELN 2022标准，高危类别分布比例显示出具有显著差异（P=0.006和P=0.022），而ELN 2017则没有显著差异（图3）。与ELN 2017相比，ELN 2022对79例患者进行了重新分配，重分类比例为14.5%（图4）。

图3. ELN2017（A）和ELN2022（B）标准下全队列和根据不同年龄和性别的危险分层分布情况

图4. 2017年和2022年ELN风险类别比较的桑基图

根据ELN 2017分类标准，低危组和中危组患者的中位OS均未达到，不良风险组的中位OS为15.7个月（95%CI 11.3-20.1；P＜0.001）。在整个队列中，相较于低危组，中危和高危患者的死亡风险为1.7（95%CI 1.1-2.6；P=0.02）和2.7（95%CI 1.9-4.0；P＜0.001）。

根据ELN 2022标准，低危组和中危组患者的中位OS均未达整个队列中，相较于低危组，中危组的死亡风险没有显著增加（HR 1.5，95%CI 0.9-2.6；P=0.111），而高危组死亡风险显著增加（HR 3.5，95%CI 2.2-5.0；P＜0.001）（图5）。

携带MR突变患者的中位OS为19.9个月（95%CI 13.1-26.6）；然而，仅携带1个MR突变的患者中位OS未达到，而携带≥2个MR突变的患者中位OS为13.6个月（95%CI 9.0-18.1；P=0.002）；携带1个MR突变的患者的OS与ELN 2022中危组患者相似（3年OS率为57.6% vs 59.6%；P=0.978），而携带≥2个MR突变患者的3年OS率与不良风险组相似（25.7% vs 30.6%；P=0.391）。

图5. ELN2017（A）和ELN2022（B）标准下不同危险分层的OS分析

在379例非强化治疗患者中，根据ELN 2017标准并未能显著区分各组患者预后。良好、中危和不良组的患者比例分别为18.2%、19.8%和62%，中位OS分别为9.4个月（95%CI 5.5-13.5）、11.5个月（95%CI 5.6-17.4）和6.5个月（95%CI 4.8-8.2）（P=0.016）；而根据ELN 2022标准，3组患者对应比例分别为16.1%、11.9%和72%，中位OS分别为10.9个月（95%CI 4.9-16.9）、8.3个月（95%CI 2.3-14.3）、和7.1个月（95%CI 5.2-8.9；P=0.219）。

一项来自多中心BeatAML队列的最新研究，该研究对2009年1月至2019年12月期间的513例新诊断成人AML患者数据进行分析^[5]。研究显示，与ELN 2017相比，ELN 2022使15%的患者（n=75）重新分类。其中，ELN 2017中预后良好组的患者中有16人（16/160，10%）、预后中等组29人（29/112，26%）和预后不良组13人（13/224，6%）。此外，由于ELN 2022版中删除了对FLT3-ITD等位基因比例的要求，因此17例ELN 2017分类不明确的患者得以重新分类。大多数患者被重新分类为ELN 2022中危组（51%[n=38]）或不良风险组（45%[n=34]）（图6）。

图6. ELN2017和ELN2022标准对患者的危险分层和重分类

*被列为ELN分类不明确的患者包括17例同时存在NPM1和FLT3-ITD突变，且FLT3-ITD等位基因比例未知的患者。

根据ELN 2022标准，低危、中危和高危组的完全缓解（CR）/完全缓解伴血液学不完全恢复（CRi）率分别为79%（108/136）、54%（57/106）和38%（82/214）（P＜0.001）；中位OS分别为未达到、16.8个月和9.7个月。

在整个队列中，与ELN 2017相比，ELN 2022更准确地对中危/高危AML患者的生存期进行了分层。根据ELN 2022标准，与中危AML患者相比，低危AML患者的生存期得到了显著改善（HR 0.44；95%CI，0.30-0.65；P＜0.001），而不良风险AML患者的生存期显著较差（HR 1.62；95%CI：1.20-2.20；P=0.002）；根据ELN 2017标准，与中危AML患者相比，低危AML患者的生存期得到显著延长（HR 0.43；95%CI，0.30-0.63；P＜0.001），而高危AML患者中观察到生存期较差的趋势（HR 1.31；95%CI，0.96-1.79；P=0.09）（图7. A-B）。

ELN分层体系主要在接受强化诱导治疗IC的患者（n=345）中得到验证：根据ELN 2022标准，与中危组相比，低危AML患者的生存期显著延长（HR 0.38；95%CI，0.24-0.59；P＜0.001），而不良风险组患者的生存期显著较差（HR 1.58；95%CI，1.12-2.25；P=0.01）；而根据ELN 2017标准，不良组的生存相较于中等风险组并未有显著差异（HR 1.27；95%CI，0.89-1.85；P=0.20）（图7. C-D）。

图7. 根据2017年和2022年ELN标准对全队列（A-B）和IC治疗亚组（C-D）的OS分析

另一项大型国际合作研究共纳入1001例在2012年-2022年间接受过治疗的AML患者^[6]。该研究的真实世界数据来自包括:（1）意大利罗马Tor Vergata大学（34例）;（2）意大利米兰人类癌症中心（88例）;（3）克利夫兰临床基金会（466例）;（4）公开来源（BEAT-AML Master研究；413例）。

根据ELN 2017预后分层，953例AML患者（不包括48例急性早幼粒细胞白血病[APL]）被分为良好组25.8%，中等组37.1%和不良组37.1%。根据ELN 2022标准，良好组占21.9%，中等组占32.9%，不良组占45.2%（低-中危组P＜0.05；中-高危组P＜0005）（图8A）。

ELN 2017良好组分别有15.5%和1.2%的患者被重新分类为ELN 2022标准的中等组和不良组，而ELN 2017中危组分别有0.8%和21.8%的患者被重新分类为ELN 2022的良好组和不良组（图8B）。总体而言，ELN 2022新标准导致的患者重分类比例为12.9%。

在结局方面，共有688例接受常规化疗的患者进行了评估。根据ELN 2017和ELN 2022，低危和中危AML的24个月OS率分别为53.6%和59.7%，49.7%和49.0%，不良AML的OS分别为27.0%和30.0%。两种ELN版本均证实了在强化治疗患者中的分层能力，其预后效能无显著差异（图8C）。相比之下，ELN 2017和ELN 2022均未能够对接受非强化治疗的患者进行有效分层。

图8. 根据ELN2017和ELN2022标准对患者的（A）危险分层分布, （B）重分类桑基图和（C）接受常规化疗患者的OS分析

最新的CALGB/Alliance研究分析纳入1986年至2013年期间的1637例成人AML患者^[7]，包括1040例年轻（＜60岁）和597例老年患者（≥60岁）。研究结果显示，根据ELN 2017分类标准，40%的患者被分配至良好组，23%被分配至中等组，37%被分配至不良组；而ELN 2022分类标准，良好组的患者比例降低至35%，不良组的患者比例升高至41%（图9A）。

根据ELN 2022标准，低危组的CR率为84%，中危组为68%，高危组为44%（P＜0.001）。复发率（52% vs 72% vs 87%，P＜0.001）、5年无疾病生存（DFS）率（44% vs 21% vs 6%，P＜0.001）（图9B）和5年OS率（48% vs 22% vs 7%，P＜0.001）（图9C）在各组间也有显著差异。然而，与ELN 2017相比，ELN 2022对于结局方面的预测并未有临床意义的显著差异（CR率[曲线下面积，AUC：0.70 vs 0.71,P=0.44]；复发率[AUC：0.67 vs 0.67,P=0.74）；DFS[AUC：0.71 vs 0.70，P=0.74]；OS[AUC：0.74 vs 0.73，P=0.15])。此外，在不同亚组中预测预后的能力方面，无论是年轻患者还是老年患者，ELN 2022分类与ELN 2017分类相比均无显著优势。鉴于年轻患者和老年患者在遗传改变发生率和生存结局方面存在差异，该研究建议对于不同年龄组的预后应进行区别分析。

图9. 根据ELN2017和ELN2022标准对患者的（A）危险分层分布，（B）DFS分析和（C）OS分析

自从ELN 2017危险分层体系建立以来，新数据的出现，如AML患者基线特征，治疗反应和早期MRD等，推动了风险分层的调整。随着ELN 2022在真实世界当中的应用，其预后价值和预测能力也在不断的探索和评估。

最新研究数据表明，ELN 2022新版分层体系有助于对那些ELN 2017分类不明确的患者进行更明确分类，ELN 2022在接受强化疗的新诊断AML患者具有显著的预后分层价值，且相较于ELN 2017，它可能更好的区分预后中等组和预后不良组之间的OS差异。然而，对于接受非强化治疗的患者以及单一MR突变的不良风险组患者，ELN 2022的预后意义尚待明确，其与ELN 2017分类的确切预测效能的差异也尚未有定论，未来有待更多的大规模队列研究加以验证。