依据药代动力学确定氟达拉滨的最佳暴露剂量以改善接受CD19 CAR-T细胞疗法的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的生存结局

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靶向CD19 CAR-T细胞疗法改变了复发/难治性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的治疗格局。淋巴细胞清除（清淋）化疗方案是CAR-T疗法的重要组成部分，既往研究表明，在接受19-28z+CAR-T细胞治疗的B细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）患儿中，较大剂量清淋化疗可提高总生存期（OS）。尽管既往研究表明高强度清淋化疗与较好的预后相关，但最佳清淋方案的强度仍不确定。

目前，氟达拉滨+环磷酰胺（Flu/Cy）方案是CD19 CAR-T细胞输注前应用最广泛的清淋方案。既往研究表明，氟达拉滨暴露可能会影响CAR-T治疗后患者的预后，在接受tisagenlecleucel治疗的B-ALL患儿中，氟达拉滨预估暴露量或曲线下面积（AUC）≥13.8mg×h/L与复发率降低和生存改善显著相关。基于此，有研究者探索了不同氟达拉滨暴露量对接受CD19 CAR-T细胞疗法的R/R B-NHL成年患者预后的影响。

研究方法

该回顾性、多中心研究使用了Cell Therapy Consortium（CTC）注册中心的数据。患者的纳入标准包括：确诊为R/R B-NHL，年龄≥18岁，清淋方案为Flu/Cy方案，接受axicabtagene ciloleucel（axi-cel）的CD19 CAR-T治疗。依据FDA药品说明书给予Flu/Cy方案：从第-5天起（axi-cel输注前5天），每天接受氟达拉滨30mg/m²和环磷酰胺500mg/m²，连续3天。评估的主要结果为无进展生存期（PFS）、OS、疾病复发/进展率、细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率。

研究结果

患者临床特征

该研究共纳入了199例符合标准的R/R B-NHL患者。在所有患者（n=199）中，中位年龄为60（18-86）岁，149例（75%）为男性。131例（66%）为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL），39例（20%）为发生转化的滤泡性淋巴瘤（FL），19例（9%）为高级别B细胞淋巴瘤，10例（5%）为其他侵袭性B-NHL。126例（64%）为IV期，121例（61%）在axi-cel输注前接受过1-3线治疗，127例（64%）接受了桥接治疗。清淋化疗时，乳酸脱氢酶（LDH）水平中位值为252（115-4655）U/L；清淋化疗前，中位体重和肌酐水平分别为82（44-130）kg和0.9（0.3-1.9）mg/dL。在所有患者中，预估累积氟达拉滨AUC为16.5（9.3-23.3）mg×h/L（mgh/L）。依据P样条曲线的结果，研究者将患者分为：低AUC组（<18mgh/L）、最佳AUC组（18-20mgh/L）和高AUC组（>20mgh/L）。所有患者的临床特征见表1。

表1.所有患者的临床特征

生存分析结果

在所有患者（n=199）中，6个月和1年累积复发/进展率分别为46%（置信区间[CI]，39-53）和50%（CI，43-57）。低、最佳和高AUC组的1年PFS率分别为39%（CI，31-48）、66%（CI，52-84）和46%（CI，30-70），中位PFS分别为3.6个月（CI，2.8-7.5）、未达到（CI，12-未达到）和12个月（CI，6-未达到）；1年OS率分别为58%（CI，50-67）、77%（CI，64-92）和66%（CI，50-87），中位OS分别为18个月（CI，12-未达到）、未达到（CI，16-未达到）和16个月（CI，13-未达到）。各组患者的生存结果见表2。

表2.各AUC组患者的PFS和OS等生存结果

单因素分析结果表明，最佳AUC与最低复发/进展风险、最佳PFS和最低全因死亡风险显著相关。多因素分析结果表明，与低AUC相比，最佳AUC与最低复发/进展风险相关，而较高的LDH水平和大肿块存在与较高的复发/进展风险相关。多因素分析结果表明，与低AUC相比，最佳氟达拉滨AUC与PFS改善相关，而较高的LDH水平和大肿块存在与PFS和OS较差相关。

不良事件结果

在所有患者（n=199）中，+30天各级别CRS和≥3级CRS的累积发生率分别为80%（CI，74-85）和8%（CI，4-12）。低、最佳和高AUC组的+30天各级别CRS累积发生率分别为79%（CI，71-85）、78%（CI，60-89）和85%（CI，63-95）。多因素分析表明，AUC与CRS风险增加无关。

在所有患者中，+30天各级别ICANS和≥3级ICANS的累积发生率分别为50%（CI，43-57）和32%（CI，26-39）。低、最佳和高AUC组的+30天各级别ICANS累积发生率分别为44%（CI，36-53）、56%（CI，38-70）和70%（CI，49-84），≥3级ICANS累积发生率分别为30%（CI，22-38）、39%（CI，23-55）和37%（CI，19-55）。多因素分析结果表明，与低AUC相比，高AUC与各级别ICANS风险增加相关。

研究结论

该回顾性研究表明，基于药代动力学指导的给药可以实现更个体化的氟达拉滨暴露，是一种新颖且易于调整的策略，可能改善患者接受CD19 CAR-T治疗后的结局。