ESMO2023 | 新疗法带来新希望，结直肠癌CAR-T及新辅助双免治疗相关探索振奋人心！

前言   2023年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO 2023）已正式结束，本届ESMO大会中，消化系统肿瘤重磅进展频出，引起了学界的广泛关注。在结直肠癌（CRC）领域，多项新疗法的公布令人瞩目，其中来自北京大学肿瘤医院的齐长松教授和来自荷兰的Y.L. Verschoor教授分别就鸟苷酸环化酶2C（GCC）CAR-T在难治性CRC中的应用和非转移性结肠癌的新辅助双免联合治疗进行了报告，医脉通编辑将研究整理如下，以飨读者。

IM96：难治性CRC的治疗新福音

研究背景

GCC异位表达于多种消化系统恶性肿瘤，数据显示，GCC在胃肠正常组织中低表达，而在超过80%的CRC患者中表现为过表达。IM96是一种靶向GCC的CAR-T细胞疗法，体外试验和小鼠PDX肿瘤模型均提示其存在抗肿瘤效应。目前，转移性结直肠癌（mCRC）的生存获益有限，因此，研究者设计了一项I期研究，以评估IM96应用于mCRC的安全性和有效性。

研究方法

这是一项开放标签、3+3剂量递增研究，研究纳入既往接受过≥3种治疗且GCC表达水平≥10%的结直肠癌患者，允许患者接受桥接治疗。IM96的输注剂量分别为3×10⁸（DL1）、6×10⁸（DL2）、12×10⁸（DL3）或20×10⁸（DL4），研究的主要终点是安全性和毒性，次要终点是疗效和和药代动力学特征。研究设计如图1所示。

图1 研究设计

研究结果

截至2022年12月，研究纳入9例患者，患者的中位年龄为52.6岁，5例为男性，8例患者接受了桥接治疗。患者基线特征如表1所示。

表1 患者基线特征

针对主要终点的分析显示，IM96耐受性良好，最常见的≥3级不良事件（AEs）为血液学毒性，未发生神经毒性和≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）。66.7%的患者发生1-2级CRS，44.4%的患者发生3级腹泻，33.3%的患者发生1-3级口腔黏膜炎且仅见于DL2和DL3组，未发生剂量限制性毒性，如图2所示。

图2 安全性分析

患者的疾病控制率（DCR）为66.7%，客观缓解率（ORR）为11.1%，33.3%的患者肿瘤负荷降低，如图3所示。

图3 疗效分析

CAR-T输注后，5例患者的 CEA水平显著下降。CAR-T在所有患者中均增殖，并在输注后7-10天达到峰值。多数患者在21天内表现出炎性细胞因子升高，对于出现CRS的患者，55.6%表现出白细胞介素-6显著升高。

研究结论

IM96具有良好的耐受性并显示出令人鼓舞的临床功效，IM96导致的患者肿瘤缓解长期而持久，其临床应答情况与肿瘤的GCC表达水平、输注剂量和CAR-T扩增水平相关。研究目前还在进行中，未来将继续开展后续的剂量研究。

新辅助抗PD-1+抗LAG-3：病理缓解率达100%

研究背景

手术是非转移性结肠癌的根治手段，然而患者的术后复发率较高，亟待新型治疗策略以控制疾病复发情况。约10-15%的非转移性结肠癌表现为错配基因缺陷（dMMR），dMMR型结肠癌对免疫治疗的应答极佳。NICHE-2研究结果显示，新辅助纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗的主要病理缓解（MPR）率为95%，病理完全缓解（pCR）率为67%。

Relatlimab是以LAG-3为靶点的新型免疫检查点抑制剂，既往数据显示，纳武利尤单抗+relatlimab应用于黑色素瘤新辅助治疗的安全性可控且疗效令人振奋。基于此，研究者设立了NICHE-3研究，旨在探索纳武利尤单抗+relatlimab在非转移性结肠癌新辅助治疗中的应用。

研究方法

NICHE-3研究是一项研究者发起的非随机多中心研究，纳入标准为经免疫组化确认为dMMR且既往未经治疗的非转移性局部进展期 (至少为cT3和/或N+)可切除结肠癌患者，患者接受两次纳武利尤单抗480 mg联合relatlimab 480 mg治疗，间隔为4周，并在入组8周内接受手术。研究的主要终点为病理缓解率，研究设计如图4所示。

图4 研究设计

研究结果

研究共纳入19例患者，基线特征如表2所示。

表2 患者基线特征

所有患者均接受了手术，未发生延误，R0切除率为100%。安全性分析显示，1-2级免疫相关不良事件（irAE）的发生率为74%，未发生4-5级irAE。1例患者发生3级irAE（甲状腺功能亢进），4例患者发生需要长期补充治疗的内分泌疾病，如图5所示。

图5 安全性分析

19例患者的pCR率为79%，MPR率为89%，主要终点总体病理缓解率达到100%，图图6所示。

图6 疗效分析

研究结论

NICHE-3研究首次显示了纳武利尤单抗+relatlimab在治疗dMMR结肠癌患者中的疗效和安全性，患者的病理缓解率为100%，pCR率为79%，且安全性可控。目前二阶段研究（n=40）正在进行中，预计于2024年首次公布结果。