听“TA”说 | 王晓东教授：更长生存，更多希望，联合模式开启肝癌治疗新篇章

我国肝癌的发病率及死亡率始终居高不下，提升患者的5年生存率是我国肝癌防治的首要目标与挑战。近年来，以分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂为代表的系统治疗为肝癌领域注入了新的活力，而介入联合靶免的治疗模式有望使肝癌治疗水平“再攀新高”。为进一步改善肝癌患者生存，探索更多治愈可能，医脉通联合罗氏制药中国，共同推出“听‘TA’说”肝癌介入专家系列访谈。本期特邀北京大学肿瘤医院王晓东教授就肝癌患者的长期生存及综合时代下，肝癌领域的规范诊疗与创新发展等话题进行分享。

“运筹帷幄、决胜千里”之关键——长期生存

原发性肝癌是我国常见恶性肿瘤之一。过去数十年中，我国肝癌患者5年相对生存率从10.1%增加至12.1%，显著低于全国所有恶性肿瘤合计5年相对生存率（40.5%）¹。因此，如何使肝癌患者获得长期生存一直是临床医生所关注的重点。王晓东教授介绍，“长期生存”是一个相对的概念，其通常对应患者5年生存率。对于很多肝癌患者来说，5年是“一道坎”，如果能跨过这道坎，就可以被称为"临床治愈"。然而，并非所有肝癌患者生存时间超过5年才代表“长期生存”，例如一些晚期肝癌患者，预计生存期仅数月，若可以通过有效的治疗使其生存期延长至一年、两年，甚至三年，最终实现带瘤生存的目标，也可以称之为“长期生存”。为了使肝癌患者“长期生存”，我国众多专家学者进行了一系列探索与思考，包括新药/新技术的研发、相关基础研究与临床研究的开展、诊疗术式的改进、MDT模式的强化、以及推动规范化诊疗和优质医疗资源下沉等，旨在通过这些工作加快医疗发展，与国际并轨，赶超世界。

以患者为中心，立足实践，多维思考，肝癌治疗“面面观”

随着肝癌治疗手段的不断丰富，临床医生选择治疗方案时往往会综合考量多方面因素。王晓东教授分享道，首先需要关注患者因素，包括患者的身体状态、肿瘤情况（肿瘤大小、数目、是否可见血管癌栓，是否肝外转移等）、以及肝功能状态。众所周知，我国的肝癌患者多由乙肝、肝硬化发展而来，因此患者的肝功能、身体状况以及年龄等均需要关注。其次是患者的治疗方式。目前局部治疗方面，包括手术、放疗、介入治疗（如TACE、HAIC、消融治疗、放射性粒子植入）等；系统治疗方面，包括化疗、靶向治疗、免疫治疗等，这些治疗方式都有各自的优缺点，如何根据患者特点选择合适的治疗方案值得思考。

除了患者因素和治疗方式以外，治疗效果（包括不同临床疗效评价指标）也是重要的考量因素。例如，对于早期肝癌患者，临床医生一般更为关注完全缓解（CR）率或者无瘤状态（NED）；对于中晚期患者，则可能更关注客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）等。好的治疗方式不仅要使肿瘤缩小、坏死，还应尽可能地延长肿瘤控制时间，同时保证疗效和安全性“两手抓，两手硬”。如果因为治疗而导致严重的不良反应或严重影响患者的生活质量，往往得不偿失。

珠联璧合，交相辉映，
介入与靶免治疗共同缔造肝癌治疗新高度

系统治疗的发展、局部治疗的进步，改变了肝癌的整体治疗格局。但单一的治疗方法已出现“天花板效应”，难以进一步大幅度提高疗效，亟需联合治疗手段来打破僵局。近年来，靶向药物、免疫检查点抑制剂在肝癌治疗中不断取得突破，患者生存期得以延长，同时研究者们期望挖掘出更加出色的组合疗法，为患者找到更多获益机会。王晓东教授介绍，IMbrave150研究可谓是肝癌靶免联合的“开山之作”，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）显著改善了晚期肝癌患者的生存时间，并且患者的耐受性和生活质量也较好²。此后更多联合方案“百花齐放，百家争鸣”。其中，介入治疗联合靶免治疗（如“T+A”方案）再创肝癌治疗新高度。

王晓东教授表示，在既往靶向治疗时代，相较于单一疗法，介入联合靶向治疗取得了较好的生存获益。介入治疗在使肿瘤缺血坏死的同时，可能会造成局部肿瘤缺血、乏氧，导致VEGF表达增高，增加肿瘤血管通透性，促进肿瘤逃逸造成复发和转移。因此联合抗血管生成的靶向药物可抑制新生血管生成，并抑制肿瘤细胞的生长。在当前的靶免联合时代，介入治疗与靶免治疗联合有望给患者带来更多获益。介入联合靶向治疗后，会使肿瘤抗原释放，从而促进树突状细胞成熟及T细胞启动，进而激活免疫系统。而介入+靶向治疗+免疫治疗则可以进一步改善免疫细胞对肿瘤的杀伤作用，产生协同效应。目前，多项介入联合靶免方案的相关研究结果验证了上述结论。并且，在临床实践中还发现，患者接受介入联合靶免方案后，安全性也较好，并未产生不良反应的叠加。

夯实基础，守正创新，
持续加强我国肝癌诊疗规范化建设

科技创新与成果转化一直是医学领域持续发展的重要驱动力，其不仅是国内高级别医院高质量发展的核心内容，更是推动肝癌规范治疗不断进步的“力量源泉”。王晓东教授认为，推动医学创新、加速医学创新成果转化的同时，对临床医生也提出了更高的要求，尤其是发展创新型的医生，不仅要求其对医学知识有足够的积累、具有扎实的临床技能，严谨的临床思维、良好的规范化诊疗意识，还要关注前沿进展、拥有创新精神。 

王晓东教授还表示，我国肝癌诊疗指南与西方国家的指南既存在差异，又有“趋同”表现。相较于欧美指南，我国指南分期更加精细，治疗选择也更为灵活。例如，对于BCLC B期肝癌，CNLC指南将其细分为CNLC Ⅱa期和Ⅱb期。对于BCLC C期肝癌，CNLC指南细分为CNLC Ⅲa期和Ⅲb期。细化以后的分期分别对应了更为丰富的治疗选择。例如，欧美指南对晚期（CNLC Ⅲa+Ⅲb期）患者均推荐系统治疗，而CNLC指南对CNLCⅢa期肝癌推荐首选TACE。并且相较于欧美指南对治疗方案推荐较为单一的情况，我国指南更愿意推荐多种治疗方式、更强调多学科联合治疗。近年来，国内外指南“与时俱进”，并逐渐呈现出“趋同”表现。例如，2022版BCLC策略提出了 “治疗分期迁移（TSM）”的重要的概念，不再是之前推荐的单一治疗方式进行到底。这意味着对于BCLC 0期和A期HCC患者，当由于任何原因导致根治性治疗不可行时，应进行符合TSM概念的TACE治疗。如果TACE治疗同样失败/不可行，则应迁移为系统治疗³。

此外，王晓东教授还强调，现阶段，规范化诊疗仍是我国基层临床工作的重中之重。基层临床医生应参考国内外指南的相关内容，结合患者情况，有的放矢，选择更为科学、合理的治疗方案，“既要规范化，又要个体化”。此外，推动优质医疗资源扩容下沉和区域均衡布局是构建优质高效医疗卫生服务体系的重要内容，是优化患者就医的重要举措。相信随着我国整体医疗服务能力的全面提升（包括新药、新技术的普及），患者将更有“医”靠。

博观而约取，厚积而薄发，相信随着创新药物的蓬勃发展以及肝癌治疗规范与创新理念的持续推进，攻克肝癌的伟大愿景必将从“理想照进现实”！