听“TA”说 | 肝癌合并门静脉癌栓患者经“T+A”方案转化治疗后，达pCR！

由于肝癌的生物学特性和肝脏解剖学特点，肝癌细胞易侵犯肝内的脉管系统尤其是门静脉系统，形成门静脉癌栓（PVTT）。肝癌患者一旦出现PVTT，病情发展迅速，短时间内即可发生肝内外转移、门静脉高压、黄疸、腹水，平均中位生存时间仅为2.7个月¹。本期分享的这则肝癌合并门静脉癌栓病例，使用阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”方案），肿瘤明显退缩，并且获得了手术后病理完全缓解（pCR）。本期病例由福建省肿瘤医院姚义医师提供，并邀请福建省肿瘤医院周东教授进行点评。

病例简介

患者男，56岁

主诉

2023年1月4日因“右上腹闷痛1月余”就诊

患者肝功能Child-Pugh A级、5分，ECOG 0分

既往史

无特殊

基线检查

入院查体

腹平软，右上腹轻压痛，肝右肋下4cm可触及肝下缘，质硬

实验室检查

肝功能：ALB 39.4g/L，TBIL 13.3umol/L，DBIL 3.9umol/L，IBIL 9.4umol/L，ALT 65U/L，AST 145U/L

肿瘤标志物：AFP：4.32 ng/ml；PIVKA-II：43786mAU/ml；CA19-9：28.84 U/ml ；乙肝两对半：HbsAg（+）， HbeAb （+），HbcAb （+）

乙肝DNA：7.28E2copies/ml

影像学检查

2023年1月5日，腹部彩超示右肝实性占位（倾向原发性肝癌）伴门静脉右支癌栓形成，门脉主干增宽，肝弥漫性病变（倾向肝硬化）。

腹部增强CT示肝右叶巨块型肝癌并门静脉右支癌栓。

肝脏增强MR示右肝癌伴门静脉右支癌栓形成。

胃镜检查未见食管胃底静脉曲张。

图1 基线影像学检查

临床诊断

右肝原发性肝癌合并门静脉右支癌栓形成（CNLC IIIa期、BCLC C期）

慢性乙型病毒性肝炎

肝硬化

治疗方案

方案选择依据

针对CNLC IIIa期、BCLC C期中晚期肝癌，中国原发性肝癌诊疗指南2022年版推荐TACE、系统治疗和手术治疗；原发性肝癌BCLC指南2022年版推荐系统治疗为主，其中推荐“T+A”方案为一线首选，经过MDT讨论，并与患者家属沟通后，采取系统治疗方案，期望转化治疗成功进行外科手术。

系统治疗方案

阿替利珠单抗（1200mg q3w）+贝伐珠单抗（750mg q3w），每3-4周期返院复查评估。

治疗经过

2023年01月11日、2023年02月02日 、2023年03月01日、2023年03月27日

行4周期“T+A”方案治疗

2023年04月17日

复查肝脏MR及CT提示原发性肝癌肝内转移伴门静脉右支癌栓形成，免疫及靶向治疗后较前退缩。疗效评估为PR。

图2 相对于2023-01-05MR检查（左），2023-04-17（右）病灶变小、癌栓退缩

图3 相对于2023-01-05 CT检查（左），2023-04-17（右）病灶明显变小、癌栓退缩

2023年04月21日、2023年05月19日

行第5、6周期T+A治疗

2023年06月15日

行1周期阿替利珠单抗（1200mg q3w）免疫治疗

2023年07月15日

复查肝脏CT及MR示原发性肝癌肝内转移伴门静脉右支癌栓形成，免疫及靶向治疗后较前退缩；疗效评估CR。再次MDT讨论后认为转化治疗已达窗口期，下一步建议手术治疗（如行右半肝切除，FLR达到49.82%）

图4 2023-07-15 肝脏CT

图5 2023-07-15 肝脏MR

图6 三维重建计算FLR 49.82%

2023年07月20日

在全麻下行右半肝切除术，术后病理：（右半肝）送检肝组织，大体可见一结节，大小约8*7.5cm，镜下结节包膜纤维化伴大量炎症细胞浸润，包膜下部分区域可见胆汁淤积，结节内均为坏死物，未见明显存活肿瘤细胞，符合治疗后改变。

治疗后的相关指标变化

经过6次“T+A”方案治疗和1次T治疗后，肝脏肿瘤由初始的14.1cm缩小至6.5cm，肿块内未见明显活性灶，门静脉右支癌栓也明显退缩。肿瘤标志物PIVKA-II于系统治疗第3周期后就降至正常。

图7 PIVKA-II变化趋势

治疗后的影像学变化

图8 治疗前后影像学变化

病例总结

该患者临床诊断为右肝原发性肝癌合并门静脉右支癌栓形成（CNLC IIIa期、BCLC C期；Child-Pugh A级、ECOG 0分）。于2023年02月02日 、2023年03月01日、2023年03月27日行4周期“T+A”方案治疗。2023年4月17日复查影像学评估疗效为PR。2023年04月21日、2023年05月19日行第5、6周期“T+A”方案治疗。2023年06月15日行1周期T治疗。2023年07月15日复查影像评估疗效为CR。治疗过程中，肝脏肿瘤由初始的14.1cm缩小至6.5cm，肿块内未见明显活性灶，门静脉右支癌栓也明显退缩，肿瘤标志物PIVKA-II由43786ng/ml降至正常。于2023年07月20日行右半肝切除术，术后病理提示pCR。

病例点评

原发性肝癌发病隐匿，多数患者确诊时即为中晚期，已失去手术机会，其中合并门静脉癌栓的患者生存率更低。因此将不可切除的中晚期病例降期转化为可手术切除是提高肝癌疗效的重要手段，其术后5年生存率可达50%-60%。

近期肝癌的免疫联合靶向治疗取得重大突破，原理是靶向血管生成的药物在抑制肿瘤增生及肿瘤血管生成的同时，恢复 PD-1/PD-L1抗体增强T细胞攻击肿瘤细胞的能力，促使免疫抑制微环境重建为免疫激活微环境，激活和启动T细胞对肿瘤抗原的识别，以发挥抗肿瘤作用。基于IMbrave150、ORIENT-32、RESCUE、HIMALAYA等研究，目前中晚期肝癌一线推荐方案有阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗、度伐利尤单抗联合替西木单抗，其中“T+A”方案的表现极为突出。全球多中心、前瞻性、随机对照、开放标签、III期临床试验IMbrave150研究表明，接受“T+A”治疗的患者的中位总生存期（OS）达到19.2个月，中国亚组患者的中位OS更是突破24个月²。目前国内外指南均推荐“T+A”方案为肝癌系统治疗一线治疗优先推荐方案。

本病例系CNLC IIIa期、BCLC C期中晚期肝癌，中国原发性肝癌诊疗指南2022年版推荐TACE、系统治疗和手术治疗；原发性肝癌BCLC指南2022年版推荐系统治疗为主，其中推荐“T+A”方案为一线首选；另肝癌转化治疗中国专家共识2021版推荐，对于合并门静脉癌栓的肝癌，靶向和免疫治疗联合HAIC可获得更高的转化率，经过MDT讨论，并与患者家属沟通后，本病例以“T+A”方案为转化治疗手段，肝脏肿瘤由初始的14.1cm缩小至6.5cm，肿块内未见明显活性灶，门静脉右支癌栓也明显退缩，由不可切除转化为可切除（FLR 49.82%，技术上可切除；肿瘤由IIIa期降期到Ib期，达到肿瘤学上可切除），进而行解剖性右半肝切除术，术后病理证实达到pCR。说明了“T+A”方案对中晚期不可切除肝癌具有不错的疗效。且本病例治疗过程中并未出现明显的不良反应，体现了“T+A”方案治疗的安全性。另外本病例在“T+A”方案治疗3周期后复查肿瘤标志物PIVKA-II已经恢复正常，这也体现了“T+A”方案快速起效的特点，其中位TTR约2.8个月。

对于合并门静脉癌栓（PVTT）的患者，免疫治疗联合抗血管生成靶向治疗是系统治疗的优选，我们更多地会考虑直接使用目前循证级别最高的“T+A”方案。由于贝伐珠单抗靶点相对单一，在前线使用则后续可有更多的TKI药物进行选择，患者仍有获益的可能。且贝伐珠单抗联合PD-L1单抗的不良反应发生率很低。我们更关注于综合治疗对患者带来的生存获益。

点评专家

病例提供者