奕启大CAR秀 | 赵霞教授：立足循证证据和权威指南，着眼R/R LBCL临床实践中CAR-T二线治疗的患者选择

对于复发/难治性大B细胞淋巴瘤（R/R LBCL）患者，既往的标准二线治疗（SOC）方案为大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植（HDT-ASCT），但治愈率低，仍未满足临床需求，特别是针对伴有原发性难治、IPI评分高危以及双/三打击等疾病特征的R/R LBCL患者，SOC方案的治疗应答往往较差，患者的生存期较短。此外，对挽救性HDT治疗反应不佳或不适合移植患者的结局较差，亟需更有效的二线治疗选择¹。

CAR-T疗法作为一种新型细胞免疫疗法，为R/R LBCL患者带来了新的希望，随着国内外权威指南将CAR-T疗法纳入二线应用推荐以及阿基仑赛二线适应症在中国的获批，更多患者有望从中受益。CAR-T疗法二线应用是否局限于指南推荐的有限人群？ALYCANTE等研究中纳入的指南推荐未能涵盖的更为广泛的R/R LBCL人群是否也可以作为CAR-T二线治疗的考量？带着这些问题，我们特邀青岛大学附属医院淋巴瘤科赵霞教授解读CAR-T疗法二线应用的患者选择，以飨读者。

阿基仑赛发力R/R LBCL二线治疗，超越既往SOC（含HDT-ASCT）方案获益

作为阿基仑赛获批二线适应症的关键研究，ZUMA-7研究评估了一线治疗难治性或一线免疫化疗后12个月内复发的LBCL患者接受阿基仑赛或SOC（含HDT-ASCT）方案的疗效和安全性，该研究共入组359例拟行HDT-ASCT患者，其中30%的患者年龄≥65岁，74%为原发性难治，45%具有较高的年龄调整的IPI（aaIPI）评分，54%伴高乳酸脱氢酶（LDH）水平，79%处于疾病晚期（III/IV期），16%为双/三打击淋巴瘤（DHL/THL），33%为双表达淋巴瘤（DEL），两组基线特征基本平衡¹。

结果显示，尽管研究中纳入了较高比例的伴有高危因素的患者，阿基仑赛仍表现出优异疗效。在意向治疗人群中，与SOC组相比，阿基仑赛二线治疗可显著提高患者总缓解率（ORR；83% vs 50%）和完全缓解率（CR率；65% vs 32%），并可显著改善其长期生存（中位无事件生存[EFS] 8.3个月 vs 2.0个月；中位无进展生存[PFS] 14.7个月 vs 3.7个月；4年总生存[OS]率 54.6% vs 46%；图1）^1,2。

图1 ZUMA-7研究患者EFS（上）和OS（下）

与此同时，在老年亚组（≥65岁；HR 0.28）、aaIPI评分较高亚组（2/3分；HR 0.39）、DHL/THL亚组（HR 0.28）和DEL亚组（HR 0.42）等预后不良的患者亚组中，也均观察到阿基仑赛对患者EFS的显著改善（图2）¹。

图2 ZUMA-7研究关键亚组分析

赵霞 教授

在ZUMA-7研究中，阿基仑赛组的中位EFS是标准治疗组的4倍，获得CR的患者比例是标准治疗组的2倍，表明阿基仑赛二线治疗较标准治疗可为适合移植LBCL患者带来显著缓解及生存获益，且即使在高危和老年患者中，阿基仑赛仍有EFS优势。

此外，该研究入组患者中有30%年龄≥65岁，亚组分析显示，尽管阿基仑赛组伴有高aaIPI评分（53% vs 31%）、高LDH水平（61% vs 41%）和高级别B细胞淋巴瘤（33% vs 14%）等高危因素的患者比例更高，但与二线标准治疗相比，阿基仑赛仍显著提升老年患者的中位EFS（21.5个月 vs 2.5个月），且具有可控的安全性^1,3。同时，阿基仑赛治疗老年患者较整体人群中位EFS更长，提示高龄患者可能更易从阿基仑赛二线治疗中获益。

挑战不适合HDT-ASCT的R/R LBCL二线治疗，阿基仑赛助力患者持久深度缓解

在临床实践中，约半数R/R LBCL患者被认为不适合HDT-ASCT，这些患者通常伴高龄（≥65岁）、虚弱、合并症负担重等特征，总体预后较差，ZUMA-7研究并未涵盖这一类人群。II期ALYCANTE研究在62例不适合HDT-ASCT的R/R LBCL患者中，评估了阿基仑赛二线治疗的效果。88.7%的入组患者年龄≥65岁，53.2%的患者年龄≥70岁，11.3%的患者年龄≥75岁，74.2%的患者Ann Arbor分期为III-IV期，32.3%的患者造血干细胞移植合并症指数（HCT-CI）评分≥3分，32.3%的患者伴≥2个结外病灶，56.5%的患者IPI评分≥3分，54.8%的患者为原发性难治。

研究者评估的最佳ORR（bORR）和最佳完全代谢缓解（bCMR）率分别为90.3%和79.0%；阿基仑赛回输后3个月时的CMR率为71.0%，回输后6个月，59.7%的患者仍处于CMR状态；中位随访12.0个月时，中位PFS为11.8个月。研究结果显示，阿基仑赛用于不适合移植R/R LBCL的二线治疗可为患者带来深度、持久缓解和良好生存获益（图3）。

图3 ALYCANTE研究结果

在根据年龄、HCT-CI评分、结外病灶数量、IPI评分和LDH水平区分的不同患者亚组中，患者间3个月时的CMR率均相似，且与总体人群CMR率相当。阿基仑赛二线治疗可为年龄≥70岁（72.7%）、合并症负担重（HCT-CI评分≥3分；80.0%）、结外病灶≥2个、IPI评分≥3分等预后不良的、不适合移植的患者带来较高的CMR率（图4）⁴。

图4 ALYCANTE研究关键亚组分析

赵霞 教授

老年不适合移植患者通常对大剂量化疗耐受性差，治疗毒性风险高。ALYCANTE研究显示，阿基仑赛具有显著抗肿瘤活性，可为二线不适合移植的R/R LBCL患者带来高缓解率和深度、持久的缓解；同时，虽然该研究的入组患者较ZUMA-7研究入组患者年龄更大（中位年龄 70岁 vs 59岁），且患者的合并症负担更重，但观察到的阿基仑赛治疗相关毒性总体上与ZUMA-7研究结果一致，表现出可控的安全性⁴。综合ZUMA-7和ALYCANTE两项临床研究数据，可以得出结论：无论患者是否适合移植，阿基仑赛均可作为R/R LBCL患者的二线治疗选择，且在高危患者中亦有明显的获益。

权威指南+真实世界双加持，阿基仑赛广泛覆盖二线LBCL

基于ZUMA-7研究数据，国内外权威指南对CAR-T疗法的二线应用给予了推荐。2023版NCCN指南根据一线治疗后复发时间>12个月、<12个月或原发性难治对LBCL二线治疗路径进行区分，推荐12个月内复发或原发性难治患者二线应用CAR-T疗法。2023年中国CSCO淋巴瘤诊疗指南也I级推荐适合移植LBCL患者二线应用CAR-T疗法，这或可为R/R LBCL的二线治疗树立新标准。同时，对于未列入我国指南I级推荐范围内的不适合移植R/R LBCL患者，ALYCANTE研究结果也为CAR-T疗法的二线应用提供了有力证据。

随机试验被视为证据来源的金标准，真实世界数据亦是对其结论的有力补充。2023年9月，新英格兰医学杂志发表了一篇基于阿基仑赛中国关键桥接研究和真实世界研究的评论文章，该研究共纳入73例R/R LBCL患者，其中28例不符合移植条件。结果显示，中位随访9.3个月时，bORR为79%，最佳CR率为55%，中位OS为24.8个月，≥3级细胞因子释放综合征发生率为11%，≥3级神经毒性发生率为3%。尽管真实世界研究中患者基线特征与ZUMA-7试验存在一定差异，但阿基仑赛的有效性和安全性仍与临床试验结果保持一致⁵。该研究进一步证实，在真实世界中，对于12个月内复发或原发性难治LBCL患者，无论是否适合移植，阿基仑赛二线治疗均可为患者带来获益。

总结

基于ZUMA-7试验结果，CAR-T疗法获得国际权威指南二线应用推荐，我国指南也推荐适合移植LBCL患者二线应用CAR-T疗法。ALYCANTE研究及我国真实世界研究进一步在不适合移植R/R LBCL患者人群中验证了阿基仑赛二线疗效，结果表明，无论是否适合移植，阿基仑赛均可显著改善患者缓解及生存，进一步扩大了CAR-T疗法二线适用人群。并且，阿基仑赛可作为高龄、合并症负担重、结外病灶≥2个、原发性难治、IPI评分高危以及双/三打击等预后不良R/R LBCL患者的有效二线治疗选择。随着更多研究数据的公布，相信阿基仑赛将为更为广泛的二线R/R LBCL患者人群带来“治愈”希望！

赵霞 教授

青岛大学附属医院淋巴瘤科主任

医学博士，主任医师，硕士研究生导师

山东省抗癌协会血液肿瘤分会淋巴瘤学组副组长

山东省医学会临床分析细胞学分会分子生物与遗传学组委员

山东省医师协会血液医师分会青年委员会委员

山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专家委员会委员

山东省研究型医院协会淋巴肿瘤免疫治疗分会委员

山东省研究型医院协会细胞研究与治疗委员会委员

山东省研究型医院协会肿瘤分子靶向治疗学分会委员

青岛市医学会血液学分会青年委员会委员