2023ESMO | 曾宇教授：权衡利弊，患者为先——前列腺癌领域前沿进展

编者按    一年一度的全球肿瘤界盛会——欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会精彩纷呈，热度不减。上期益腺学院带大家领略了转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）领域的诸多重磅研究结果，本期，我们将聚焦前列腺癌更早期的阶段，并邀请辽宁省肿瘤医院的曾宇教授解读关于根治性前列腺切除术（RP）后放疗的时机，以及非转移性激素敏感性前列腺癌（nmHSPC）和转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）药物治疗的前沿进展，分享其专业见解。

1764O：RP后放疗时机的选择：RADICALS-RT随机对照研究的最终结果¹

研究背景

前列腺癌RP后放疗的最佳时机目前尚无定论。RADICALS-RT研究比较了辅助放疗（aRT）与观察+早期PSA生化进展后挽救性放疗（Obs+sRT）的疗效和安全性。之前已报告其早期结果指标无生化进展生存（bPFS）；本次公布其主要结果指标无远处转移（FFDM）。

研究方法

RP后PSA≤0.2 ng/ml且有≥1个危险因素（pT3/4，Gleason评分7-10，切缘阳性，术前PSA≥10 ng/ml）的患者术后22周内随机接受aRT或Obs+sRT治疗（挽救性放疗的指征为：PSA连续2次升高且最终≥0.1ng/ml或/和连续3次升高）。分层因素包括Gleason评分、切缘状态、计划的放疗靶区（仅前列腺床或前列腺床+盆腔）、放疗计划（52.5Gy/20f或66Gy/33f）、治疗中心等。研究的主要结果指标为FFDM，次要结果指标包括总生存（OS）、安全性和患者报告的结果指标（1年、3年和10年）。

研究结果

2007年10月至2016年12月间，共1396例患者随机化（aRT组697例，Obs+sRT组699例），中位年龄为65岁，其中37%（517/1396）的患者CAPRA-S评分＞6分，两组患者基线特征相似。数据收集截止日至2022年5月，中位随访时间为8年。aRT组93%（650/697）的患者在5个月内开始放疗；Obs+sRT组39%（270/699）的患者接受了放疗。开始sRT时的中位PSA为0.2 ng/ml。24%（156/650）的aRT组患者和27%（72/270）的Obs+sRT组患者报告在放疗时接受了内分泌治疗。

随着随访时间的延长，aRT组和Obs+sRT组患者的10年FFDM率分别为92.7%和89.6%（HR=0.68 [95%CI 0.43-1.07], p=0.095）；10年OS率分别为87.6%和87.4%（HR=0.98 [95%CI 0.67-1.44], p=0.92），均无显著差异。此外，在无非方案的内分泌治疗（p=0.30）和bPFS（p=0.71）方面，也观察到了类似的结果，详见图1。

 图1 aRT与Obs+sRT组患者的主要和次要结果

此外，采用RTOG急性放射损伤分级标准评估放疗引起的泌尿和胃肠道毒性。结果显示，无论在治疗开始的2年内或2年后，aRT组≥3级泌尿系统毒性反应（膀胱炎、血尿、尿道狭窄）和胃肠道毒性反应（腹泻、直肠炎）的发生率均更高，详见图2。

图2 aRT组和Obs+sRT组泌尿系统和胃肠道毒性反应发生率

在患者报告的结局方面，在1年时，与Obs+sRT组相比，aRT组的尿失禁和大便失禁症状显著恶化，详见图3。

图3 aRT组和sRT组患者报告的尿失禁和大便失禁评分

结论

RADICALS-RT是目前在评估前列腺癌aRT价值方面最大规模的研究，其最终结果并不支持术后aRT的获益。sRT与aRT在长期bPFS、至后续内分泌治疗时间、OS与FFMD方面结果相当。而aRT的长期泌尿系统和胃肠道毒性反应发生率更高。研究结果支持在RP后PSA生化进展时进行sRT，而非aRT早期干预。

曾宇教授点评：

RP是局限性前列腺癌的主要治疗手段之一，但术后仍有部分患者会出现PSA生化复发，对这部分患者而言，放疗是重要的治疗手段。近年来，有关RP后辅助放疗和挽救性放疗对比的研究从未停止，GETUG-AFU 17²、RAVES³、RADICALS-RT等越来越多的证据表明，与辅助放疗相比，挽救性放疗在生化控制、生存获益等方面并无显著差异，但可以减少过度治疗和放疗相关毒性反应的发生率，支持术后观察并进行早期挽救性放疗。而与GETUG-AFU 17和RAVES研究相比，RADICALS-RT研究要求PSA连续2次升高且最终≥0.1ng/ml或/和连续3次升高即启动挽救性放疗，可见尽早在低PSA水平时启动挽救性放疗或将成为未来的研究和治疗趋势。

1766MO：生化复发（BCR）的高风险nmHSPC患者的健康相关生活质量（HRQoL）：EMBARK研究结果⁴

研究背景

III期EMBARK研究（NCT02319837）显示，与安慰剂+醋酸亮丙瑞林（LA）相比，恩扎卢胺+醋酸亮丙瑞林（ENZA+LA）和恩扎卢胺单药（ENZA）可延长BCR高风险nmHSPC患者的无转移生存（MFS）。本次大会报告本研究的患者报告的结局（PRO）。

研究方法

BCR的高风险（PSA倍增时间≤9个月、PSA较放疗后最低值升高≥2 ng/ml或RP后PSA≥1ng/ml、血清睾酮水平≥150 ng/dL）nmHSPC患者按1:1:1随机接受ENZA+LA、ENZA单药或安慰剂+LA治疗。基线时和每12周评估PRO，直至疾病转移或患者死亡。研究的主要目的为通过简明疼痛量表简版（BPI-SF）中的最严重疼痛和前列腺癌患者生存质量测定量表（FACT-P）总评分评估不同治疗对至首次有临床意义恶化的时间和至确认有临床意义恶化的时间（TTFD/TTCD）的影响。次要目的包括：通过EORTC前列腺癌生命质量特异量表（QLQ-PR25）、欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）视觉模拟量表（VAS）评估不同治疗对TTFD和TTCD的影响。在意向治疗人群中对ENZA+LA vs 安慰剂+LA和ENZA单药 vs 安慰剂+LA进行分析。

研究结果

无论是ENZA+LA还是ENZA单药，根据FACT-P总评分和BPI-SF最严重疼痛评估的中位TTFD/TTCD与安慰剂+LA相比均无显著差异，详见图4。

图4 ENZA+LA vs 安慰剂+LA（上）和ENZA单药 vs 安慰剂+LA（下）根据BPI-SF最严重疼痛和FACT-P总评分评估的TTCD/TTFD

进一步分析FACT-P的子维度，根据生理健康状况评分评估的中位TTCD，ENZA+LA和ENZA单药均显著短于安慰剂+LA。根据前列腺癌子量表评分和晚期前列腺癌症状指数评估的中位TTCD，ENZA单药显著短于安慰剂+LA，详见图5。

图5 ENZA+LA vs 安慰剂+LA（上）和ENZA单药 vs 安慰剂+LA（下）根据FACT-P子维度评估的TTCD

次要目的QLQ-PR25和EQ-5D-5L（VAS）子量表的结果显示，根据内分泌治疗相关症状评分评估的中位TTCD，ENZA+LA显著短于安慰剂+LA；但根据性活动评估的中位TTCD，ENZA单药显著长于安慰剂+LA，详见图6。

图6 ENZA+LA vs 安慰剂+LA（上）和ENZA单药 vs 安慰剂+LA（下）根据QLQ-PR25和EQ-5D-5D（VAS）评估的TTCD

结论

EMBARK研究显示，与安慰剂+LA相比，ENZA+LA或ENZA单药均可显著改善nmHSPC患者的MFS，且不会对HRQoL产生负面影响。两组在根据FACT-P总评分和BPI-SF第三项（过去24小时内最严重疼痛）评估的TTFD或TTCD方面无显著差异。与安慰剂+LA相比，ENZA+LA组患者的内分泌治疗相关症状可能出现的更早，ENZA单药组患者的性活动状况更好。

曾宇教授点评：

EMBARK研究在高风险BCR的nmHSPC患者中评估了ENZA+LA以及ENZA单药与安慰剂+LA相比的疗效和安全性，并达到了主要研究终点。在中位随访60.7个月时，与安慰剂+LA相比，接受ENZA+LA及ENZA单药治疗的患者转移或死亡风险显著降低58%（p＜0.0001）和37%（p=0.005）。本次大会共有3篇关于该研究的报告，另2篇海报公布了研究的次要终点^5,6，与安慰剂+LA相比，ENZA+LA和ENZA单药在至症状性进展时间、至发生首次症状性骨骼事件时间、至PSA进展时间等疗效相关次要终点方面均有显著获益，为此类患者提供了新的治疗选择。本篇口头报告则公布了ENZA+LA或ENZA单药治疗的患者报告结局的指标，体现其对患者生活质量的影响。结果显示，ENZA+LA或ENZA单药虽然在一些子维度，如生理健康状况、内分泌治疗相关症状等评分有一定影响，但总体上对患者生活质量并未产生显著的消极影响，ENZA单药在保护患者性生活方面还显示出一定优势。

前列腺癌患者的生存期相对较长，因此生活质量对患者至关重要，但其需求远未被满足。各种治疗手段既可缓解疾病本身的症状，又可能带来一系列副作用，可谓一把双刃剑。作为临床医生，除了延缓疾病进展，延长患者生存期外，更要与患者充分沟通，了解并尊重患者在生活质量方面的诉求，并将其作为治疗选择和临床评估的重要考量之一，为患者选择合适的治疗方案，让他们不仅活得长，更要活得好。

1795P：中国ARCHES研究：一项比较ENZA+ADT对比安慰剂+ADT用于中国mHSPC患者的多中心、随机双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验7

研究背景

在全球ARCHES临床研究（NCT02677896）中，与安慰剂+雄激素剥夺治疗（ADT）相比，ENZA+ADT改善了mHSPC患者的OS和影像学无进展生存（rPFS）。中国ARCHES研究（NCT04076059）评估了ENZA+ADT在中国mHSPC患者中的疗效和安全性。

研究方法

中国mHSPC患者（骨扫描或CT扫描阳性）按2:1随机接受ENZA（160 mg/天）+ADT或安慰剂+ADT治疗，根据肿瘤负荷和既往多西他赛治疗情况分层。治疗持续至患者无法耐受或证实影像学进展。主要终点为至PSA进展时间（TTPP，PSA进展定义为较最低值升高≥25%且绝对值升高≥2ng/ml，根据至少3周后的第2个连续值确认，由中心实验室测定）。部分次要终点包括rPFS、至去势抵抗时间（TTCR）、基线可检测PSA患者的PSA不可检出（＜0.2 ng/ml）率和安全性。本次大会报告预先设定（发生63例TTPP事件时）的中期分析结果。

研究结果

截止2022年11月18日，共有来自中国27个中心的180例mHSPC患者（中位年龄68.5岁）随机化，ENZA+ADT组120例，安慰剂+ADT组60例，两组患者基线特征相似。ENZA+ADT组和安慰剂+ADT组的中位治疗持续时间分别为25.66个月和15.11个月。基于63例经中心确认的PSA进展事件，ENZA+ADT较安慰剂+ADT显著减少了87%的PSA进展风险（23例 vs 40例，HR 0.130，95%CI 0.076-0.222，p＜0.0001），详见图7。

图7 TTPP的估计Kaplan-Meier生存曲线

对于次要终点，ENZA+ADT组的rPFS、TTCR、PSA不可检出率等疗效指标均有显著改善；而至发生首次症状性骨骼事件时间、至开始新的抗肿瘤治疗时间、客观缓解率等则无显著差异，详见表1。

表1 次要疗效终点（ITT人群）

在安全性方面，两组治疗期间出现的不良事件（TEAE）发生率相似。ENZA+ADT组较安慰剂+ADT组3或4级TEAE（52.1% vs 39.0%）、严重TEAE（35.3% vs 20.3%）、导致治疗终止的TEAE（5.0% vs 3.4%）、导致死亡的TEAE（2.5% vs 1.7%）的发生率更高，详见表2。发生率≥10%的特别关注的TEAE包括肌肉骨骼事件（ENZA+ADT  vs 安慰剂+ADT：31.1% vs 25.4%）、高血压（27.7% vs 32.2%）、疲劳（21.0% vs 13.6%）和骨折（12.6% vs 6.8%）。

表2 TEAEs和死亡的发生情况（安全性人群）

结论

中国ARCHES研究的疗效和安全性结果与全球ARCHES研究基本一致。与安慰剂+ADT相比，ENZA+ADT为中国mHSPC患者带来显著获益，显著降低了PSA进展风险，且rPFS、TTCR和PSA不可检出率等次要终点均有显著改善。该研究结果显示，ENZA+ADT对中国mHSPC患者是一种有效且耐受性良好的治疗选择。

曾宇教授点评：

对于mHSPC患者，治疗的关键在于延长生存期、延缓疾病进展和改善生活质量。在临床实践中，对mHSPC更优治疗方案的探索从未停歇。目前强化ADT治疗是国内外指南一致推荐的标准治疗方案。近年来相关新药的研究也是如火如荼，但中国患者不仅在体质上与欧美患者有差异，更有研究显示在疾病、药物疗效及耐药等相关基因方面亦存在差异，因此，专门针对中国人群的新药临床试验是非常必要的。

恩扎卢胺已在全球广泛获批，全球ARCHES研究证实了其联合ADT治疗mHSPC的疗效和安全性，而本次大会报道的中国ARCHES研究则在中国人群中验证了这一结果。我们看到，在中国ARCHES研究中，高瘤负荷人群占78.3%，有11.7%的患者既往接受过多西他赛治疗，而恩扎卢胺总体上带来了显著获益，为中国mHSPC患者提供了新的治疗选择。中国前列腺癌患者诊断时转移比例较高，因此，如何在ADT的基础上选择更适合的mHSPC联合方案仍会是未来中国学者和临床医生重要的探索方向。

小结

前列腺癌生存期相对较长，治疗手段也相对多样，而患者对于疾病和治疗更是有着不同的认知和需求。因此，临床医生在治疗时需要充分考量多种因素，对于早期疾病应遵循证据，避免过度治疗；对于晚期患者，除追求疗效外，更要关注治疗的副作用，考虑患者对生活质量的不同需求，权衡利弊。国际上前列腺癌领域的新药不断涌现，而中国患者或有其自身特点，合理看待和解读国际数据，积极产生和积累中国患者的实践经验，方能合理选择治疗方案，为中国前列腺癌患者带来更多获益。

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