ASN2023丨膜性肾病治疗进展有哪些？这些研究值得关注

当地时间2023年11月2日至5日，美国肾脏病学会肾脏周（ASN kidney week）将在费城隆重召开。作为全球首屈一指的肾脏病学会，本次会议将继续聚焦肾脏病领域的最新研究进展与前沿热点，为全球学者贡献一场丰富多彩的学术盛宴。本次肾脏周收纳了超过3000篇研究摘要，涉及了肾脏病的方方面面。

膜性肾病（MN）是我国常见的肾小球肾炎之一，而且近年来人类对MN的认识越来越深刻。越来越多的证据表明，M 型磷脂酶 A2 受体（PLA2R）抗体、含Ⅰ型血小板域蛋白7A(THSD7A)抗体等免疫抗体是原发性MN的发病原因。因此，许多新药瞄准上述靶点，对MN患者进行了有效干预。在本次大会中，有2种MN新药的最新研究问世。同时，部分研究则着重于改进现有药物的治疗方案。

新药新知

1.国产新药 MIL62¹

研究背景

MIL62是一种新型的糖工程II型抗CD20抗体，其N-糖基几乎完全集中在Fe区，导致其体内外活性高于现有抗CD20药物。既往该药的临床研究主要用于治疗IV型淋巴瘤，积累了许多相关安全性和有效性数据。根据既往经验，研究者选用了2种剂量的MIL62来治疗原发性MN，以评估MIL62的安全性、耐受性以及疗效。

研究设计

纳入研究的患者为经肾活检确诊的原发性MN患者，24h蛋白尿≥3.5g。入组患者接受MIL62（600或1000mg/次，分2次输注，间隔14天给药，6个月时重复用药）或环孢素（起始剂量为3.5mg/kg/d，持续12个月）治疗。随访时间长达104周。主要终点为免疫缓解和24周时蛋白尿完全或部分缓解以及估算肾小球滤过率（eGFR）稳定构成的复合结局。

研究结果

从2022年2月23日至12月21日，共纳入86例患者。截至2023年3月23日，中位随访时间为24周。24周时，MIL62组22/35(62.9%)例和环孢素组6/18(33.3%)例患者达到缓解(P＜0.05)。在69例基线抗PLA2R抗体(≥14 RU/mL)阳性患者中，MIL62组47例患者中41例(87.2%)获得了部分缓解，优于环孢素组[12例(54.5%)获得了P＜0.05]。本研究中MIL62的缓解比利妥昔单抗更快，因为62.9%(22/35)的患者在24周时达到完全或部分缓解，而Mentor研究报告的6个月反应率为35%(23/65)。MIL62 600mg组、MIL62 1000mg组和环孢素组治疗相关不良事件发生率分别为73.3%、77.1%和88.5%;无治疗相关死亡发生。

研究结论

MIL62组的12周部分缓解和24周完全缓解率显著高于环孢素组，且安全性较高。MIL62治疗原发性MN的3期临床试验正在进行中(NCT05862233)。

2.Felzartamab²

研究背景

原发性MN是肾病综合征的常见病因，且预后不良的风险较低，其特征为足细胞和基底膜之间的致病性自身抗体沉积形成免疫复合物。Felzartamab是一种完全人源性IgG1抗CD38单抗，可与CD38抗原结合，消耗浆母细胞与浆细胞，阻断抗PLA2R抗体的来源。

研究设计

M-PLACE（NCT04145440）是一项P1b/2a期的多国研究。纳入研究的患者为抗PLA2R抗体阳性的原发性MN成人患者。患者被分为2个队列，队列1为新诊断或复发的MN患者，队列2为难治性MN患者。在5个月以上的时间中，患者接受9次输注（16mg/kg），总随访时间为12个月。

研究结果

总计入组31例患者，队列1有18例，队列2有13例。基线特征为平均年龄57.5岁，平均抗PLA2R抗体水平247.1U/ml，尿蛋白肌酐比（UPCR）为6.4g/g，血清白蛋白为26.8g/L。常见的不良事件为输液反应9例（29.0%），5例（16.1%）患者发生严重不良事件。23例（74%）发生部分免疫缓解（抗PLA2R抗体）下降≥50%，8例（26%）患者达到完全免疫应答（图1）。随访12个月后，队列1和队列2分别有47%和18%的患者达到部分缓解（UPCR降低＞50%、UPCR＜3.0g/g、eGFR稳定）。73%队列1和70%队列2患者的血浆白蛋白上升。

图1 抗体变化图

研究结论

Felzartamab使抗PLA2R抗体水平产生快速、深入和持久的应答，并伴有蛋白尿和血清白蛋白的改善。去除CD20-/CD38+浆细胞是治疗原发性MN，包括高抗PLA2R抗体水平患者有前景的治疗策略。

疗法改进

1.低剂量利妥昔单抗³

研究背景

目前利妥昔单抗治疗原发性MN的推荐剂量与淋巴瘤的推荐剂量一样。那么低剂量（100mg）利妥昔单抗是否对原发性MN也有效呢？

研究设计

这是一项回顾性分析，纳入研究的患者来源于北京大学第三附属医院，所有MN患者的抗PLA2R抗体阳性，并接受利妥昔单抗100mg/月，静注至少3个月，未接受其他免疫抑制疗法。

研究结果

基线信息：共计纳入32例患者，平均蛋白尿(8.5±3.6 g/d);血清白蛋白(24.8±3.4)g/L;抗pla2r抗体160 (20 ~ 2659)RU/mL。利妥昔单抗首剂100 mg给药后，87.5%的患者达到了b细胞耗竭，第二剂等效给药后，这一比例为100%。中位随访24个月后（范围18~38），84%达到完全或部分缓解，其中11例（34%）患者达到完全缓解。末次输注后，无复发生存期为13.5个月（范围3~27个月）。根据抗PLA2R抗体范围将患者分为低滴度组（＜150RU/ml，n = 17）和高滴度组（≥150RU/ml, n = 15）。在年龄、性别、尿蛋白、血清白蛋白和eGFR方面，两组无显著差异。随访18个月后，与低滴度组相比，高滴度组的利妥昔单抗用量较高(960±387 vs 694±270 mg, P = 0.030)、血清白蛋白较低（37.0±5.4 vs 41.3±5.4 g/L, P = 0.033），完全缓解率较低（13% vs 53%，P = 0.000）。

研究结论

对于抗PLA2R抗体较低的原发性MN患者，100mg/月的利妥昔单抗是其潜在治疗方案。

2.利妥昔单抗个体化治疗⁴

研究背景

指南推荐标准利妥昔单抗治疗(1000mg /㎡×2或375mg/㎡×3-4)用于进展至终末期肾脏病风险高的特发性膜性肾病(IMN)患者。本研究旨在评估B细胞和抗PLA2R抗体靶向小剂量利妥昔单抗治疗IMN患者的安全性和有效性。

研究设计

本研究为前瞻性研究，比较个体化治疗组和标准化治疗组的部分缓解、完全缓解以及不良事件的发生率。患者每2个月随访1次，共随访12个月。主要结局是由蛋白尿完全或部分缓解构成的复合结局，并对实验室指标和安全性进行评估。

研究结果

共计纳入140例患者，其中101例纳入了最终分析。12个月时，个体化组55例患者中的34例(61.8%)和标准化组46例患者中的29例(63.04%)达到完全或部分缓解。Kaplan-Meier曲线显示，两组进展至终点的IMN患者累积发生率无差异(图2)。个体化组1年RTX总剂量的中位数(四分位数)为700 (600,1100)mg /例，总费用为人民币(元)18786(17388,24378)/单位效用，显著低于标准化组。治疗后6个月抗pla2r自身抗体清除可预测较高的缓解概率。两组不良事件发生率差异有统计学差异(P=0.02)。

图2 两组之间的治疗效果对比

研究结论

对于IMN患者而言，利妥昔单抗的个体化治疗方案和标准治疗方案同样有效，且个体化治疗方案更经济，更安全。