ASH2023 抢先看丨朱军教授：泰朗妥昔单抗（拟定）治疗前沿进展速递

泰朗妥昔单抗（拟定，Loncastuximab tesirine，简称Lonca）由一种人源化的抗CD19单克隆抗体通过可裂解连接子，与吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）二聚体烷基化细胞毒素SG3199偶联而成，为复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）和R/R 滤泡性淋巴瘤（FL）患者带来了新的治疗选择¹。

美国血液学年会（ASH）是全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一，在本次ASH年会中多项关于Lonca应用于R/R DLBCL治疗及其与CD20单抗联合用于R/R FL的研究公布，医脉通抢先整理了Lonca治疗中的一些亮点更新，并特邀北京大学肿瘤医院朱军教授进行精彩解读，大家先睹为快！

一、Lonca-R治疗R/R FL进展

[Oral 984] 一项Ⅱ期研究：固定疗程Lonca-R可诱导高危R/R FL高完全代谢缓解（CMR）率²

Lonca联合利妥昔单抗（R）应用于R/R FL患者的固定疗程方案耐受性良好，疗效显著，CMR率高达86%，其中包括POD24和/或肿瘤负荷较重的高危患者。

本研究纳入26例患者接受Lonca-R方案，其中20例为晚期FL，13例为高危FLIPI评分患者，12例在免疫化疗后出现POD24。患者中位年龄为68岁，既往中位治疗数为1。

在21例可评估患者中，中位随访时间为4.8个月，第12周时的总缓解率(ORR)为95.2%，其中CMR率为66.7%，部分缓解（PR）率为28.6%，第21周时重新评估所有完全缓解（CR）患者持续CR，6例PR患者中的4例（2例患者尚未重新评估）加深缓解达CR，最佳CMR率为86%。所有完成研究的7例患者在治疗结束后仍处于CR状态。在第12周重新评估时，所有患者(n=5)的基线骨髓浸润均消失。

安全性方面，所有不良反应均通过支持治疗和延迟给药后缓解（4例），未发生治疗相关死亡。

图1 21例接受Lonca-R治疗的可评估疗效患者的生存结局

二、Lonca治疗R/R DLBCL进展

[Abstracts 4469] Lonca单药治疗在中国R/R DLBCL患者中显示出充分的疗效和可控的安全性³

Lonca在既往多线治疗的中国R/R DLBCL患者中表现出显著的单药疗效，并且耐受性良好。在高风险患者组（包括晚期、转化型或难治性DLBCL患者）中也观察到令人鼓舞的持久缓解。

截止至2023年1月11日，本研究共纳入64名中国DLBCL患者，所有患者均接受了至少一次Lonca单药治疗，并可进行安全性和有效性分析。既往治疗中位线数（L）为3.0，其中4例患者之前接受过CD19 CAR-T治疗，43例患者为原发性难治，56例患者对最近的治疗方法难治，40例患者对所有的既往治疗方法都表现为难治。

中位随访时间为8.5个月，独立审查委员会（IRC）评估的ORR为51.6%，CRR为23.4%。IRC或研究者评估的中位缓解持续时间（mDOR）为6.37个月，CR患者可达10.22个月（PR患者为6.08个月）。至首次缓解的中位时间为41.0天，中位无进展生存期（mPFS）为4.96个月，中位生存时间（mOS）为9.33个月。

安全性方面，最常见的治疗相关不良事件（TEAE）是谷氨酰转肽酶升高，大多数≥3级TEAE是临床实验室数值异常，而非临床症状，而且一般都是可逆的。与年轻患者相比，＞65岁患者的安全性风险未见增加。

图2 不同特征患者ORR的森林图

[Oral 309] 免疫化疗（CIT）和新疗法在2L+治疗R/R 侵袭性LBCL的有效性⁴

接受CIT治疗、较高的IPI评分、原发性难治性状态和较高的既往治疗线数（LOT）与较差的临床预后显著相关（P＜0.05）。为进一步了解新型疗法的临床疗效，可能需要进行样本量更大、随访时间更长的研究。因此，尽管在研究期间出现了新的治疗方法，但这些研究结果明确显示：除了现有的治疗方法外，还需要更有效的治疗方法来改善预后。

本研究研究对象包括接受CIT（N=653）、以维泊妥珠单抗（Polatuzumab，简称pola）为基础的方案（N=116）、以Tafasitamab-cxix（简称tafa）为基础的方案（N=55）和Lonca（N=42）治疗的患者。在各组中，大多数患者患有原发难治性疾病。

CIT组中，ORR为33.8%，15.5%的患者达到CR，mPFS为1.9个月，mOS为9.1个月；在pola组，ORR为42.2%，24.1%的患者达到CR，mPFS为2.5个月，mOS为7.8个月；在tafa组，ORR为25.5%，14.5%的患者达到CR，mPFS为2.7个月，mOS为8个月；在Lonca组中，ORR为40.5%，21.4%的患者达到CR，mPFS为3个月，mOS为4.7个月。

表1 患者基线特征及真实世界疗效

图3 患者基线特征及真实世界疗效的多变量分析

[Abstracts 3136] 序贯CD19靶向治疗R/R LBCL的临床获益⁵

在tafa经治的真实世界高风险患者队列中，一些患者可能会从后续的CD19靶向疗法（Lonca、CAR-T）中获益。

此研究于2020年8月-2022年8月共纳入178例多中心连续接受tafa+来那度胺（TL）治疗的R/R LBCL患者进行回顾性分析。评估了在TL之前或之后接受抗CD19治疗的患者的疗效。

TL治疗之前：与未接受过CAR-T治疗的患者相比，TL治疗CAR-T经治患者的缓解和PFS结果均更差；对于CAR-T非难治（难治定义为未达CR或6个月内复发）的患者，无论既往治疗如何，TL治疗两者的疗效并无明显差异。这意味着，无论既往治疗如何，难治性疾病使用TL都与较短的PFS有关。

TL治疗之后：在接受过TL治疗的88例患者中，20例接受了Lonca单药治疗，14例接受了CAR-T治疗。中位随访3.9个月，CAR-T治疗组的中位无事件生存期（EFS）为3.7个月，mOS为8.1个月。中位随访2.7个月，Lonca治疗组的mEFS为2.8个月，mOS为3.5个月。在TL治疗后使用CAR-T、Lonca、维泊妥珠单抗联合化疗时，OS或EFS没有显著差异。

在停用TL治疗的患者中，24例患者在最后一次tafa治疗后的第18天进行了活检：其中，13例(54%)CD19阳性，11例(46%)CD19阴性；在治疗后21天内获得的样本中CD19阳性占46%；在tafa治疗后21天以上的样品中CD19阳性占比为100%。尽管CD19介导的耐药可能存在，但这些时间依赖的结果可能反映了tafa的“抗原表位掩盖”，而非CD19抗原丢失。

简言之，已经接受过TL治疗的患者，接受CAR-T治疗或Lonca治疗后均表现出了适度的EFS和OS，这也反映了该组患者的高风险疾病特征。总体而言，这些数据表明，在tafa经治的真实世界高风险患者队列中，一些患者可能会从后续的CD19靶向疗法（Lonca、CAR-T）中获益。

表2 患者基线特征

图4 TL 治疗后患者PFS的 Kaplan-Meier 曲线

[Abstracts 3098] 一项Ⅱ期研究：Lonca治疗作为CAR-T细胞治疗后30天评估为PR的LBCL患者的巩固治疗策略⁶

一项Ⅱ期单中心研究，旨在探讨Lonca治疗作为在 CAR-T治疗后30天评估为PR的LBCL 患者巩固治疗策略的安全性和有效性（NCT05464719）。

本研究的主要目标是患者疗效，以患者从PR到CR的转化率来评估。探索目标包括确定反应和耐药性的生物标志物。分别于治疗前、3个周期后、治疗结束后和进展时采集外周血样本，治疗前和进展时采集组织活检样本。分析血液和组织样本，以确定Lonca应答和耐药的免疫特征，并评估CAR-T细胞的持久性；分析血液样本以测量最小残留疾病（MRD）。最后，将通过治疗前的PET-CT扫描评估总代谢肿瘤体积，并分析其与巩固治疗反应的关系。

图5 实验流程示意图

三、Lonca治疗预后因素

[Abstracts 3133] Lonca治疗R/R DLBCL后的早期和持续循环肿瘤DNA反应动力学⁷

ctDNA-MRD可预测Lonca的疗效和治疗结局，应进一步考虑将其作为Lonca治疗的通用生物标志物。

本研究将来自LOTIS-2试验的33例患者样本通过PhasED-Seq进行分析，患者接受中位4个周期的Lonca治疗。基线血浆和外周血单核细胞被用于鉴定肿瘤特异性分期变异体（PVs）。

在一个治疗周期（第2周期，第1天[C2D1]）后和治疗结束（EOT）时监测循环DNA（ctDNA）-MRD。其中94%的患者成功地从治疗前血浆中对PV进行了基因分型，治疗前的ctDNA水平不能预测治疗后的结果（P=0.96）。在C2D1时评估了ctDNA水平的预后价值，获得CR或PR的患者，其ctDNA水平的下降幅度明显大于未获得CR或PR的患者，且缓解程度越深，ctDNA水平下降幅度越明显（CR与疾病进展[PD]相比，中位LFC为-1.5 vs 0.1，P=0.001；PR与PD相比，中位LFC为-1.1 vs 0.1，P=0.001）。但获得CR和PR的患者，C2D1时ctDNA的变化无明显差异（P=0.15）。ctDNA水平越低，PFS和OS越好（PFS：HR 4.4，P=0.009；OS：HR 3.2，P=0.01）。ctDNA水平早在C2D1时就能预测患者预后，预示其对Lonca的快速反应。此外，分子反应会随着用药周期的延长而加深。在这组患者中，EOT（0/31例）时未观察到CD19发生突变，所以，CD19的改变似乎不是常见的Lonca耐药机制。

图6 通过ctDNA预测最佳反应和PFS。

(A)ctDNA在C2D1时的LFC与IRC测定的最佳ORR的散点图

(B)C2D1时测定的ctDNA高水平与低水平（按中值[中值 26.1 hGE/Ml]分组）患者PFS的Kaplan-Meier 图

专家点评

朱军教授

DLBCL是最常见的淋巴瘤亚型，约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的40%。大约50%～60%的DLBCL患者在一线治疗后可以获得并维持CR，但仍有30%～40%的患者复发；10%的患者为难治性疾病⁸，亟需全新作用机制的药物以提高治疗有效率。Lonca是一种靶向CD19的抗体药物偶联物，可通过与CD19抗原结合触发进入肿瘤细胞的内化路径，被肿瘤细胞内吞后释放PBD抑制肿瘤细胞的生长，对肿瘤细胞造成杀伤⁹。

靶向CD19的ADC代表了一类新型免疫疗法，具有高效、快速的作用，可作为单药安全地用于多线既往治疗的患者。尤其是对于不能耐受标准治疗或需要快速减瘤的患者。我们团队也在这次大会中首次公布了Lonca单药治疗中国R/R DLBCL患者的关键临床研究结果，Lonca表现出具有临床意义的疗效，并且耐受性良好，安全性可控，甚至在高风险/难治性患者组中也观察到很不错的持久疗效，这与国外关键研究数据保持了高度一致性。

此外，对于某些生物学特征不利的NHL亚型以及细胞治疗和新型药物治疗失败的患者，Lonca可以成为他们的治疗选择，大会也公布了一项旨在探讨Lonca治疗在CAR-T治疗后评估为PR的LBCL患者中巩固治疗策略的安全性和有效性的试验（NCT05464719）。

Lonca-R联合方案在今年Lotis-5研究的更新数据中也在R/R DLBCL患者中表现出令人振奋的疗效数据，除了R/R DLBCL，此次大会上还公布了Lonca-R应用于R/R FL患者的固定疗程方案，表现出了很高的应答率，并且耐受性良好，这为临床上治疗R/R FL提供了新的诊疗思路。

综合Lonca在本届ASH大会中的多项研究进展，Lonca在R/R DLBCL治疗领域中不断证实了其显著的疗效和良好的安全性，特别是首次证实在中国患者者中具有一致的临床获益，令人鼓舞！随着细胞治疗应用的普及，后线采用CAR-T疗法的R/R DLBCL患者与日俱增，而Lonca在这部分患者中依然能显示出较好的抗肿瘤活性，因此，针对“CAR-T后”Lonca治疗策略的研究也已在进行中，我们非常期待相关研究结果的产生。同时，我们也欣喜地看到Lonca-R联合方案用于R/R FL也取得了非常积极的结果，这为以Lonca为基础的联合方案应用提供了新的启示。

目前，Lonca在中国已获得优先审评资格，并进入最后的新药审评阶段，我们期待Lonca能早日获批，尽快惠及中国患者！

朱军 教授

北京大学肿瘤医院 党委书记

大内科主任，淋巴瘤科主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事会常务理事

北京市希思科临床肿瘤研究基金会副理事长

CSCO淋巴瘤专家委员会主任委员

北京抗癌协会副理事长

北京癌症康复会会长

中华医学会肿瘤分会常务委员

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员血液肿瘤组组长