ESMO2023 | 齐长松教授：立足消化系统肿瘤患者需求，探索细胞免疫治疗广阔前景

前言    一年一度的欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）已于当地时间10月24日正式闭幕，本届大会中，消化系统肿瘤重磅进展频出，引起了学界的广泛关注。在研究性免疫疗法的优选论文专场，北京大学肿瘤医院齐长松教授就鸟苷酸环化酶2C（GCC）CAR-T在难治性晚期结直肠癌中的应用进行了汇报。值此契机，医脉通特邀齐长松教授进行专访，介绍研究的主要发现和后续计划，并结合团队工作成果点评CAR-T疗法在消化系统肿瘤中的应用优势。

医脉通：本届大会中，您对一项探索靶向GCC的CAR-T疗法应用于晚期结直肠癌的I期研究进行了汇报，可否请您分享一下研究的设计背景和主要结果？

齐长松 教授：众所周知，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗堪称当下最为火热的研究领域。然而具体到临床实践，免疫检查点抑制剂在一些特定实体瘤中的疗效并不明确。尤其在部分消化系统肿瘤中，免疫检查点抑制剂的获益极为有限，这促使我们探寻更多的免疫治疗策略，以改善此类患者的生存获益。因此，以CAR-T为代表的细胞免疫治疗成为了学界关注的焦点所在。

关于研究所针对的癌种，我们选择了无论是全球还是我国范围内，发病率和死亡率均位居前列的结直肠癌。这样做的原因之一是结直肠癌的肿瘤负担极为严重，以此为适应症既可造福大量癌症患者，又有着可观的市场空间。更为重要的是，结直肠癌对免疫治疗的应答存在特殊性。按照分子分型，结直肠癌可分为高度微卫星不稳定（MSI-H）和低度微卫星不稳定/微卫星稳定（MSI-L/MSS）两种类型，其中MSI-H型肿瘤对免疫检查点抑制剂的应答极佳，患者的整体预后良好。然而遗憾的是，此类患者在转移性结直肠癌中的占比极低，仅为5%左右。换言之，高达95%的转移性结直肠癌患者表现为MSI-L/MSS型，此类患者难以从免疫检查点抑制剂的治疗中获益，存在着巨大的尚未满足的临床需求。

研究所使用的产品为IM96，其靶点是在结直肠癌中高表达的GCC。既往研究显示，对于超过80%的结直肠癌患者，其原发灶和转移灶均存在GCC高表达。而在正常组织中，该靶点的表达水平较低，仅在正常肠道黏膜中存在一定程度的表达。结合以上两点，GCC被我们选择成为了CAR-T的开发靶点。

现阶段公布的数据也验证了我们前期的分析与假设，IM96的安全性和耐受性良好，患者未发生神经毒性和≥3级的细胞因子释放综合征（CRS）。而在我们极为关注的中靶脱瘤毒性（OTOT）方面，IM96未导致严重的肠道黏膜损伤，患者所发生的大部分腹泻为轻到中度，且恢复时间较快，相关症状在输注后十天左右即发生明显的缓解。

疗效方面，患者的疾病控制率（DCR）为66.7%，客观缓解率（ORR）为11.1%，33.3%的患者肿瘤负荷降低。目前研究尚处于剂量递增阶段，后续我们会进一步提高回输剂量，期待看到更好的疗效。

医脉通：该研究获得了令人振奋的结果，请问您的团队是否有后续的进一步探索计划？

齐长松 教授：本次大会中我们汇报了研究的前期分析，结果显示了IM96令人振奋的疗效，而生物标志物分析也显示疗效与GCC的表达水平存在一定的正相关性。在未来，我们将着眼于两个方向进行后续探索。

首先，我们将通过应用更高的输注剂量，和筛选GCC表达水平更高的患者群，来进一步评估IM96的疗效上限。其次，现阶段数据提示IM96的安全性可控，且不良反应谱与现有的传统化疗、靶向治疗和免疫治疗并不相同，因此下一步我们也会探索IM96与其他现行疗法的联合应用。

当然，IM96的联合应用选择不会仅限于上述疗法，肿瘤疫苗和溶瘤病毒等新兴疗法在理论上也与CAR-T细胞治疗存在非常好的协同抗肿瘤效应，因此两种新兴治疗策略的联合应用探索也将成为我们后续研发的重要一环。

医脉通：您所在的北京大学肿瘤医院近年来对CAR-T疗法在消化系统肿瘤中的应用进行了大量探索，并且取得了令人瞩目的成就。您认为相比其他实体瘤种，CAR-T疗法在消化系统肿瘤中的应用具有哪些优势？

齐长松 教授：对于非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤等恶性肿瘤，由于获益明显，因此现有的化疗、靶向治疗和免疫治疗已经满足了大部分的患者需求。而放眼消化系统肿瘤，尽管上述疗法的应用对患者的生存获益有所改善，但其上限是可以预期的，同时也是无法满足患者临床需求的。因此消化系统肿瘤对CAR-T等新兴疗法的需求极为迫切，而新兴疗法在消化系统肿瘤中的预期获益空间也极为巨大。

从这一角度出发，我们团队以消化系统肿瘤为切入点，对细胞治疗等策略的应用进行了大量探索。在胃癌以及胰腺癌领域，我们探索了Claudin 18.2 CAR-T的应用；在肝细胞癌领域，我们探索了以GPC3或AFP为靶点的细胞免疫治疗；在结直肠癌中，我们此次探索了以GCC为靶点的CAR-T治疗。以上工作有些取得了非常好的结果，也有一些探索方向尚需更多评估。后续我们会更加扎实地进行靶点的寻找与探索工作，期待发现更多更理想的靶点，为消化系统肿瘤患者带来更优秀的生存获益。