唐亮教授：以往经验为基础，砥砺前行——抗凝血酶缺乏症治疗策略的创新与优化

抗凝血酶（Antithrombin，AT），曾称为抗凝血酶III（Antithrombin III ，AT III），是丝氨酸蛋白酶抑制物超家族中的一员，是人体抗凝系统的主要因子之一，主要抑制凝血酶的活性。抗凝血酶缺乏症患者有较高的血栓栓塞风险，目前的一线治疗可能不能满足治疗需求。医脉通特别邀请华中科技大学同济医学院附属协和医院唐亮教授接受采访，谈谈抗凝血酶缺乏症的治疗进展。

医脉通：抗凝血酶是人体最重要的抗凝因子之一，抗凝血酶缺乏症患者有较高的血栓栓塞风险，首先，能否请您介绍一下这个疾病？

唐亮 教授   人体内含有一种重要的物质，被称为抗凝血系统，用于阻止血液过度凝固，抗血栓和抗凝血。在正常情况下，70%的抗凝血活性来自一种名为抗凝血酶的物质，它是一种蛋白质，过去被称为抗凝血酶III，现在一般称之为抗凝血酶（Antithrombin，AT）。抗凝血酶是人体最重要的抗凝血和抗血栓物质。

抗凝血酶主要由肝脏合成的天然蛋白组成，它能够灭活凝血系统中的几个关键凝血因子，包括凝血酶、Ⅸ因子、Ⅹ因子和Ⅺ因子等。与肝素结合后，它的灭活凝血因子的作用增强数千倍，以阻止有害的血栓形成。因此，如果患者体内的抗凝血酶活性水平低于正常，容易出现血栓栓塞。根据病因，抗凝血酶缺乏可分为遗传性（先天性）和获得性。遗传性抗凝血酶缺乏是由抗凝血酶基因突变引起的一种常染色体显性或不完全显性疾病，在人群中的发病率约为万分之二到万分之五，在我国的静脉血栓栓塞症患者中的患病率大约为3%-7%。

遗传性抗凝血酶缺乏症在临床上表现为易反复形成某部位或多部位的静脉血栓，严重时可导致肺栓塞、心肌梗死、脑梗死等，甚至导致死亡。同时，它也与病理妊娠和不良妊娠结局密切相关，如习惯性流产、死产等事件。抗凝血酶缺乏症的人群患静脉血栓栓塞症的风险比正常人增加数十倍。在获得性诱因的影响下，如外科手术、外伤和分娩等，遗传性抗凝血酶缺乏症患者的血栓风险将进一步显著增加。

医脉通：抗凝血酶缺乏症患者需要手术、分娩时面临着血栓的风险，目前抗凝血酶缺乏症的治疗现状如何？还存在哪些亟待解决的问题？

唐亮 教授   遗传性抗凝血酶缺乏症患者处于血栓形成高危情况下，如进行手术或妊娠时，需特别警惕血栓形成。严重的抗凝血酶缺乏患者即使没有明显诱因，也可能自发出现静脉血栓形成或慢性血栓后遗症，如下肢溃疡或慢性肺动脉高压。因此，这类患者需要无限期延长抗凝药物使用时间，甚至增加剂量，才能发挥正常治疗效果。然而，在这种情况下，患者长期面临出血风险，特别是要警惕危及生命关键部位的大出血事件。某些更严重的抗凝血酶缺乏症患者即使接受足量足疗程的抗凝血药物，仍可能出现血栓复发。若再加上手术、分娩等诱发因素，血栓事件发生的概率将非常高。因此，对于抗凝血酶缺乏症患者，在血栓形成高危情况下，补充缺乏的抗凝血酶显得尤为重要。目前，国内外多项抗血栓指南均建议使用人抗凝血酶进行替代治疗，但国内尚未上市此类制剂。因此，此类患者在手术后面临极大的血栓风险，患者的生命会受到威胁。

医脉通：除了上述治疗方案，目前国内外有哪些治疗抗凝血酶缺乏症的研究进展？

唐亮 教授   近期，我国生物制品厂家也成功研发生产人抗凝血酶药物，并通过了多项临床前和临床研究，获得了国家药品监督管理局颁发的药物临床试验批准，可以进一步开展临床应用研究。在全国范围内，我们团队正在招募先天性抗凝血酶缺乏症并计划进行外科手术或分娩的受试者，为血栓高危期患者提供治疗保护。所有相关的治疗筛查、检查和评估等程序以及研究药物的费用均由厂家提供。

另外，对修复或替代异常的突变基因的研究进展有望彻底纠正疾病的根源，因此，易栓症的基因治疗是未来的重要发展方向。2022年，胡豫教授团队首次运用多潜能诱导干细胞和基因编辑定点修复基因突变的技术，在体外成功修复了患者抗凝血酶的突变基因，并在动物模型中成功治疗了遗传性易栓症。基于此，我们也在进一步推动下一步的临床前研究，争取早日实现基因治疗根除遗传性易栓症。

医脉通：您多年来从事血液病临床工作，您认为抗凝血酶缺乏症、易栓症治疗领域还有哪些方向值得探索？您对该疾病的未来有何展望？

唐亮 教授    除了抗凝血酶缺乏症外，蛋白C、蛋白S以及其他凝血、抗凝和纤溶基因的突变也可能导致遗传性易栓症，其主要表现为反复的血栓事件，包括急性和慢性血栓后遗症。目前，还有一些问题亟需解决。

首先，药物种类、剂量和疗程是需要继续探索和摸索的三个要素。针对不同的易栓症来调整抗栓药物的种类、剂量和疗程才能有效、安全地预防和治疗血栓形成。目前，已有多种抗血栓、抗凝血药物可选，如肝素、低分子肝素类、新型口服抗凝药物以及维生素K拮抗剂华法林。此外，由于遗传基因突变导致血液高凝状态，可能需要调整剂量以达到有效的抗凝效果。通常抗静脉血栓的疗程为3-6个月，对于有遗传性易栓症基因突变的患者，疗程需要更长甚至无限期延长。在保证抗血栓效果的同时，也要防止因抗栓过度引起的出血。

其次，监测治疗效果也需要引起医生的重视。长期药物治疗需要确保不复发，同时避免出血，并进行有效的抗凝血监测。如何有效地进行抗凝血监测，以及监测指标和频率的确定也需要进一步探索。

此外，理想的抗血栓药物是只在局部发生血栓的部位产生作用，但目前口服或静脉注射后会作用于全身。除了在血栓部位发挥作用外，在其他部位的作用通常是没有意义的，反而会增加出血风险。因此，未来还需探索靶向治疗领域，并修复已发现的遗传基因突变，才能真正实现根治目标，让易栓症患者得到真正的根治，达到停药的目标。

专家简介

唐亮 教授

华中科技大学同济医学院附属协和医院血液科 主任医师 博导

长江学者（青年学者）

中华血液学分会血栓与止血学组委员

《Thrombosis Research》杂志编委

发表《Lancet Haematology》、《Lancet Oncology》等论文

参与《中国血栓性疾病防治指南》等指南共识编写