大咖说 | 田庄教授：罕见病事业迎来了好时代

在协和医院，HCM并不罕见。在张抒扬院长的带领下，我们在HCM的诊断、治疗领域持续探索，特别是协和牵头开展的治疗HCM的新药临床试验取得新进展，这是令人振奋的好消息！

▲田庄教授（前排左2）参加罕见病多学科会诊

对于HCM患者来说，80%可以活到老，但仍有20%生活质量不高，出现心衰、心绞痛、房颤、脑梗塞等，甚至危及生命。有这样一位肥厚型心肌病患者，出现房颤，我们积极处置，消融2次后还是没能维持成窦律。那时还没有直接口服抗凝药物，患者服用华法林的过程中发生了脑梗，之后也因为心衰和肺部感染去世了。令人十分惋惜。

这种病最“坑人”的地方在于它的隐匿性——猝死可能性高。很多二三十岁猝死的年轻人其实是HCM患者，然而直到寻找死亡原因时才发现是HCM引起的。此外，就算知道身患HCM的患者，也往往难逃“宿命”。一位在协和确诊为HCM的患者，按照当前指南预防猝死的标准，他无需在体内安装除颤仪，但是在确诊5年后的一天晚上，还是发生了猝死。

为了让HCM患者有更好的生存预期以及生活质量，中外学者持续探索，近年来HCM的诊断和治疗技术都取得了一定进展。

在过去，HCM的诊断只能靠心电图、超声心动图和家族史，医生要把有可能引起相似表现的其他疾病都排除掉，才能做出诊断。近年来，包括HCM在内的心肌病诊治都有了较大进展，心脏磁共振和基因检测能够更精准地诊断HCM，从中择出与HCM症状表现相似的其他心肌病，比如法布雷病、转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变等。

治疗方面，过去大多使用治疗高血压、冠心病等心血管疾病最常用的药物，没有专门针对HCM的药物。有的患者病情不断进展，通过各种方法都无法控制房颤和心衰；还有些患者梗阻非常严重，轻微活动就出现心绞痛或者气短，严重影响正常生活。从20世纪60年代开始，外科学家发现，切除左室流出道肥厚的心肌可以解除梗阻，但同时也面临一些问题：有些患者不能耐受手术；有些患者虽然解决了梗阻问题，但是不能完全阻断房颤和心衰的发生。因此手术也只能解决梗阻性患者的部分问题。

我的舅舅就是HCM患者。30年多前的一天，舅舅突然晕倒，之后确诊了HCM。他的病情一直很平稳，直到60多岁时突然心力衰竭了，原因是肥厚型心肌病合并重度二尖瓣反流。他在当地接受了二尖瓣瓣膜置换手术，术后不到3个月，出现瓣周漏和严重的心衰，于是接受二次手术，术后反复心衰感染，最后还是遗憾地去世了。

作为心内科大夫，找到HCM的特异性药物成为了我们的主攻方向。

国外研究发现，肌小节蛋白基因突变后，位于肌小节中的“桥梁”数目增加，导致心肌过度收缩，从而导致HCM的一系列病理过程。新型小分子药物玛伐凯泰（Mavacamten）可以阻断上述过程一个重要环节，通过抑制肌小节蛋白头端的ATP酶，让“桥梁”减少，减轻心肌过度收缩，减少心肌肥厚，最终减少HCM导致的梗阻和心衰。

目前针对HCM的药物研发方兴未艾。我们在张抒扬院长的带领下，牵头国内17家医院开展“Mavacamten治疗中国有症状的梗阻性肥厚型心肌病患者的有效性和安全性III期研究”（EXPLORER-CN）。研究结果发表在国际知名杂志JAMA Cardiology，引起国内外广泛关注。同期刊登克利夫兰诊所肥厚型心肌病中心主任Milind Y. Desai教授述评，提出该研究不仅在亚洲患者中证实了Mavacamten的有效性和安全性，更重要的是与国际临床试验不同，该研究使用较低起始剂量药物，结果证明既安全、又不影响疗效，值得借鉴和广泛推广。

我们充分考虑中国人种的特性，提出中国方案，再次获得国际同行认可。

▲田庄教授在2023年欧洲心脏病学会年会上代表团队介绍EXPLORER-CN研究，这一研究成果被国际知名杂志JAMA Cardiology刊发

Mavacamten在体内由CYP450酶进行代谢，既往研究证实中国慢代谢人群比例较高，体重相较欧美人较低，如果起始药物剂量大，可能导致血药浓度较高，引起心肌收缩力的过度抑制。而用Mavacamten治疗HCM，不仅要解决过度收缩和流出道梗阻的问题，同时也要尽量避免产生心肌收缩功能过度下降，否则就是得不偿失。所以安全起见，我们制定了从小剂量开始的给药方案，并在不断增加剂量的过程中实时监测患者血药浓度及心脏的收缩功能。

研究证实了我们的猜想，国人的定制化给药方案，不仅安全，效果同样很好。

虽然极少数梗阻特别严重的HCM患者服用Mavacamten后效果不佳，但对于大多数患者来说，Mavacamten的治疗效果明显优于目前已有的治疗药物。很多患者看了媒体报道后纷纷来到我们的门诊，询问新药什么时候能在中国上市，他们都热切盼望着这个药物。

一位女患者，36岁，十年前确诊了HCM，去年10月在外院做完Morrow手术，虽然梗阻问题得到了解决，但是心衰改善并不明显，走几步路就开始喘，NT-proBNP仍然超过1000（NT-proBNP＞450pg/ml时可能存在心衰）。如果放在以前，我们确实没什么办法，但是现在我可以告诉她，等新药上市了，就可能改善她的心功能。

除了能够有效解除梗阻的新药，一些外科医生也在不断探索新的手术方式，以期在减少创伤的情况下解除梗阻。如果顺利突破技术壁垒，基因治疗可以从疾病的根本层面改变突变的肌小节蛋白，那么目前采用任何治疗手段都无效的这部分患者就有希望了。

▲田庄教授（左3）与带教药师合影

随着越来越多的人开始认识、了解这种遗传罕见病，近几年门诊的HCM患者也越来越多。患者经常会问一个问题——如何生一个健康宝宝？

HCM患者诞下健康宝宝的概率是50%。而通过遗传阻断的方式，HCM患者可以孕育健康宝宝。也就是通过体外挑选没有发生基因突变的受精卵，再植回母体内的方法，这样患者的下一代就不再携带致病基因，未来也就不会发病。但是是不是所有HCM患者孕育下一代都需要做遗传阻断？

如果疾病恶性程度非常高，如严重影响寿命、或导致残疾的遗传病，我们会积极建议采取试管婴儿的方式进行遗传阻断。但约80%的HCM患者寿命可达到正常人水平，是否需要做还需权衡。

近几年来，跟着张院长开展罕见病诊疗研究，我经常说，罕见病事业的春天来了。

最近一位从安徽来的转甲状腺素蛋白心脏淀粉样变（ATTR-CA）患者让我特别欣慰。ATTR-CA也是一种罕见病，但我发现当地医生从诊断到治疗都非常规范，这是多么可喜的进步！这足以证明张院长引领的我国罕见病诊疗研工作实现了突破性进展。

▲2023年9月24日，EXPLORER-CN全国研究者会议在京举行，张抒扬（第1排左3）、田庄（第1排左2）参加

以前很多医生不了解罕见病，不会看、也不愿意看罕见病，因为即使诊断明确，大部分也无药可医。现在国家越来越重视、支持罕见病各项工作，建目录、搭网络、打通绿色通道、支持科学研究。鼓励新技术研发，罕见病诊疗技术实现跨越式提升；加快审评审批，新药加速进入国内，诊疗新技术加快落地；越来越多研究机构、社会组织投身罕见病领域，罕见病凝聚起了社会各方力量。

随着全社会对罕见病认知的提升，药物研发突飞猛进，让越来越多罕见病能够早期诊断并有药可医。我们相信会有更多的人加入到关心罕见病、关心罕见病患者的队伍中。罕见病迎来了诊断治疗的好时代！