奕启大CAR秀 | 刘辉教授：当CAR-T细胞治疗后遇上“新冠”，R/R DLBCL患者仍可从阿基仑赛治疗中持久获益

血液肿瘤患者具有较高的新冠病毒感染风险，且更易发展为重型肺炎。除此之外，影响新冠病毒感染和重型/危重型肺炎发生的危险因素还包括治疗方案、年龄和合并症等。嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞疗法作为血液肿瘤治疗领域的重大突破，极大改善了患者预后，随着商业化CAR-T细胞产品的广泛使用，越来越多患者在真实世界中接受了CAR-T细胞治疗¹。在ZUMA-1研究中，阿基仑赛治疗既往接受过二线治疗的难治性大B细胞淋巴瘤（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]）患者表现出良好的疗效和安全性。本期特邀浙江大学医学院附属第二医院刘辉教授分享一例阿基仑赛三线治疗获得缓解后感染新冠的复发难治性（R/R）DLBCL患者的诊治过程，并探讨新冠对CAR-T疗法的影响。

一般情况

患者，男，67岁。

主因“发现左锁骨肿物1月余”于2021-8入院。

既往史：高血压病史5年，控制可。

影像学检查

2021-8-31查PET-CT示：左侧锁骨胸骨端、胸8附件、腰3椎体骨质破坏伴软组织肿块、糖代谢异常增高，骶骨糖代谢异常增高灶，双颈、左锁骨多发肿大淋巴结，糖代谢异常增高，上述考虑恶性病变，血液系统肿瘤可能大，建议穿刺活检。

2021-8-31

病理检查

2021-9-1左锁骨肿物穿刺活检免疫组化示CD20 弥漫+、Ki-67 90%+、BCL-2 弥漫+、BCL-6+、CD10-、MUM-1+、C-MYC 50%+、CD30-、CD5-、CK(AE1/AE3)-、CD56-。C-MYC、BCL-6及BCL-2重排均为阴性。

疾病诊断

DLBCL（Non-GCB亚型）

治疗历程

➤2021-9-6至2021-11-20，予4次免疫化疗；

*R-CHOP：利妥昔单抗+环磷酰胺+长春瑞滨+多柔比星脂质体+地塞米松；R-ECHOP：利妥昔单抗+依托泊苷+环磷酰胺+长春瑞滨+多柔比星脂质体+地塞米松；R-ICE：利妥昔单抗+卡铂+异环磷酰胺+依托泊苷

➤2021-12-27查PET-CT示：左锁骨胸骨端病理性骨折伴周围软组织肿块，左颈部、左锁骨区、胸骨后、胸骨左缘多发肿大淋巴结，糖代谢异常增高，较前病灶增多，考虑疾病进展。

化疗后复查（上：2021-12-27，下：2021-8-31）

➤考虑免疫化疗疗效欠佳，三线行CAR-T细胞（阿基仑赛）治疗。

1) 2021-12-29进行外周血单个核细胞采集；

2) 2021-12-30起，予5天BCL-2抑制剂（100~200mg qd）+地塞米松（10mg qd）桥接治疗；

3) 2022-1-13予氟达拉滨（54.3mg d1-3）+环磷酰胺（0.91g d1-3）清淋化疗预处理，清淋治疗后采取粒缺驱动的升白细胞治疗（重组人粒细胞刺激因子注射液）；

4) 2022-1-18回输阿基仑赛（2×106个CAR-T细胞/公斤体重）。

➤安全性监测：IL-6水平于阿基仑赛回输后第2天起呈明显增高趋势，2022-1-21，患者于回输后第3天出现发热、低血压症状，考虑细胞因子释放综合征（CRS），给予甲强龙联合托珠单抗治疗，患者体温短暂下降后于2022-1-22出现持续高热，予去甲肾上腺素治疗，随后体温趋于正常。该患者未发生CAR-T细胞回输后的神经毒性（NE）事件。

体温及脉搏变化趋势图

IL-6水平变化趋势图

➤CAR-T回输后3个月的疗效评价-完全缓解：2022-4-20，阿基仑赛回输后3个月行PET-CT检查示左锁骨胸骨端病理性骨折伴周围软组织肿块，原左颈部、左锁骨区、胸骨后、胸骨左缘多发肿大淋巴结较前代谢减低，软组织及淋巴结基本未见；胸8左侧附件、腰3椎体骨质破坏，糖代谢不高，上述均考虑治疗后完全缓解（CR）。

CAR-T细胞治疗后复查（上：2022-4-20，下：2021-12-27）

➤患者回输1年后感染新冠-仍保持完全缓解：2022-12-25，患者出现咳嗽症状，未发热，检测COVID-19核酸阴性；2023-1-3，当地医院CT提示病毒性肺炎，核酸检测结果阳性，予阿兹夫定抗病毒治疗及激素治疗；2023-2-14，再次出现发热，核酸短暂转阴后复阳，肺部CT示进展，予奈玛特韦/利托那韦抗病毒治疗，并再次给予激素、抗生素治疗，同时给予乙磺酸尼达尼布抗肺纤维化治疗；截至近期随访，患者仍处于CR状态，但核酸检测为阳性。

专家用药体会

刘辉 教授

该患者属Non-GCB亚型的DLBCL，与GCB亚型相比，患者的预后更差。R-CHOP方案是DLBCL标准一线治疗方案，但对于伴Non-GCB高危因素的患者往往疗效不佳；既往研究显示BTK抑制剂在Non-GCB亚型DLBCL中有明显活性，可更有效地改善患者结局，然而该患者确诊后经CD20单抗-BTK抑制剂联合化疗方案均未能显著缓解获益。

ZUMA-1研究显示，阿基仑赛治疗难治性大B细胞淋巴瘤（包括DLBCL）疗效显著，总缓解率可达83%，CR率可达58%，中位随访63.1个月，患者的中位总生存达25.8个月，CR患者5年的总生存率高达64.4%，获得CR患者的中位缓解持续时间（mDoCR）可长达62.2个月²。该患者三线使用阿基仑赛治疗后获得了良好的疾病控制，实现了深度且持久的缓解；安全性方面，该患者治疗期间仅发生了低级别CRS，且经对症处置后得到了很好的控制。此外，该研究发现，在经阿基仑赛治疗后获得持续缓解的患者中，外周血中能检测到CAR-T细胞的患者比例随时间推移逐渐下降，可见持续缓解并不依赖于CAR-T细胞的持续存在；阿基仑赛治疗后，持续缓解患者中B细胞介导的体液免疫得以快速恢复和重建，有望降低感染等慢性不良反应的发生风险³，因此可能对抵御新冠病毒有一定作用，这进一步佐证了阿基仑赛的长期安全性。

接受CAR-T细胞治疗患者在感染新冠病毒后可能有更高的住院、入住ICU和严重肺炎并发症的发生风险。根据CAR-T细胞输注与发生新冠病毒感染的时间间隔，可分为短期（0-28天）、中期（28-100天）和长期（>100天）感染三种情况，无论感染期为何均应采取积极抗病毒治疗。该患者在回输后约1年时感染了新冠病毒，免疫功能已获得一定恢复¹，目前患者已持续CR状态一年余，阿基仑赛治疗有望为R/R DLBCL患者带来“治愈”希望。

刘辉 教授

浙江大学医学院附属第二医院血液病区副主任、博士、主任医师

中华医学会血液学分会青年学组委员

浙江省医学会血液学分会委员

中国研究型医院学会生物治疗学专委会委员

中国医药生物技术协会精准医疗分会委员

浙江省中西医结合学会血液分会青年委员

浙江省免疫学会之江优秀青年学者

浙江省免疫不良反应监测中心成员

Blood中文版青年编委

长期从事血液系统恶性肿瘤的临床诊疗，尤其擅长恶性淋巴瘤的规范化诊疗。

研究方向：淋巴瘤的精准靶向治疗。

承担国家自然科学基金1项，省级课题3项，在Clinical Cancer Research等国际高影响因子医学刊物发表SCI论文20余篇，作为主要成员多次获得浙江省科学技术进步二等奖。