2023-11-14 17:38:05来源：Am J Cancer Res 2021;11:4711–24. 医脉通阅读：21次
肝细胞癌（HCC）是全球癌症死亡的主要原因之一，手术治疗是HCC患者获得长期生存的最佳策略，但大多数HCC患者初诊时已处于中晚期，不适合手术切除。转化治疗是将初始不可切除的中晚期HCC转化为可切除，以改善患者生存获益。转化治疗包括局部治疗和全身治疗方案，局部治疗在中期HCC中的转化成功率约为5%-30%1，而既往晚期HCC的相关研究中，全身治疗的客观缓解率（ORR）获益有限，且仅少数晚期HCC患者在全身治疗后可接受根治性切除，因此转化治疗较少使用全身治疗方案。近期，一项探索PD-1抑制剂联合仑伐替尼作为不可切除中晚期HCC转化治疗的II期研究的扩展队列结果荣登2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会，将为肝癌的转化治疗提供新的循证证据。
PD-1抑制剂联合仑伐替尼方案已经在晚期HCC崭露头角
近年来，肝癌的系统治疗得到了长足发展，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）联合抗血管生成治疗目前已经成为各大国内外权威指南对于晚期HCC一线治疗的首选推荐，IMbrave150和ORIENT-32等研究中ICIs联合抗血管生成药物一线治疗晚期HCC取得的III期数据是其主要依据。
然而，在中国临床实践中，PD-1抑制剂联合仑伐替尼方案被广泛应用于晚期HCC的一线治疗。这可能与几点因素相关，其一，PD-1抑制剂联合仑伐替尼在晚期HCC一线治疗中展现出了良好的抗肿瘤活性和可控的安全性；其二，中国临床医师较为担心贝伐珠单抗的出血风险。第三，Ib期Keynote-524研究2结果显示，联合治疗组基于mRECIST和RECIST v1.1标准评估的ORR分别达到46.0%和36.0%，且中位总生存期（mOS）长达22个月，不良反应发生情况在可接受范围，提示在不可切除的HCC中，PD-1抑制剂联合仑伐替尼具有显著的缩瘤效果。
尽管后续III期LEAP-002研究3,4的终点未达到统计学阳性，但该研究中亚洲亚组获益的趋势明显，mOS为26.3个月，中位无进展生存期（mPFS）为8.3个月，ORR为28.1%，这也为该方案用于中国晚期HCC的一线治疗提供了信心。
总的来说，系统治疗在晚期HCC中取得的成果使得其在转化治疗中的价值有必要重新评估。但目前鲜有研究系统地评估PD-1抑制剂联合仑伐替尼作为转化治疗在不可切除中晚期HCC中的作用。
以信迪利单抗为代表的PD-1抑制剂联合仑伐替尼提供有效转化治疗方案
中国人民解放军总医院卢实春教授团队牵头开展了一项PD-1抑制剂联合仑伐替尼作为不可切除中晚期HCC转化治疗的单臂、II期临床研究5，其结果在线发表于国际肿瘤免疫治疗知名杂志Journal for ImmunoTherapy of Cancer（IF 10.9），为进一步验证该研究结果的可重复性以及信迪利单抗联合仑伐替尼方案的疗效，该研究进行了扩展6，其结果也已在刚刚结束的2023年ESMO年会公布。
卢实春教授表示，靶免联合治疗已经为晚期HCC患者带来了明显的临床获益，为探究外科的加入能否再度发挥靶免联合治疗的疗效，使中晚期HCC患者的生存期得到进一步提高，这项II期研究应运而生，同时也希望为中晚期不可切除HCC患者提供更高效的转化治疗方案，改善生存获益，助力“2030健康中国”肿瘤患者5年生存率再提高15%这一目标的实现。
该研究中联合应用的PD-1抑制剂有4种，其中使用信迪利单抗的患者占75%（42/56例）。截至2022年7月16日，中位随访时间为23.5个月（95%CI：22.3-32.5），根据mRECIST标准和RECIST 1.1标准评估的ORR分别为53.6%（30/56）和44.6%（25/56）。在完成mRECIST临床评估的51例患者中，31例患者符合成功转化标准，转化成功率高达55.4%。31例成功转化的患者中，21例接受手术治疗（另外10例患者拒绝手术），R0切除率达到85.7%（18例），病理完全缓解（pCR）率为38.1%。以信迪利单抗为代表的PD-1抑制剂联合仑伐替尼作为转化治疗为不可切除中晚期HCC患者实现了55.4%的转化成功率，而且为后续的高R0切除率提供了基础，该方案将成为不可切除中晚期HCC转化治疗的又一“利器”，为患者的长期生存供能。
此外，转化成功组的PFS（mPFS：15.1 vs. 4.5个月，P=0.004）和OS（mOS：36.0 vs. 14.9个月，P=0.004）均明显优于转化失败组。Cox回归分析发现，成功转化是有利于PFS和OS的独立预后因素。即使患者不考虑行手术切除，经过PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗成功转化后仍可获得明显生存获益。
卢实春教授继续介绍了扩展队列的结果及其意义，该II期研究完成后继续入组，共纳入100例患者，即样本量扩大了近一倍，更重要的是，与II期研究不同，扩展队列仅采用信迪利单抗+仑伐替尼联合治疗，更加均一、标准化，也能得到更加严谨的结果，同时也能验证信迪利单抗+仑伐替尼方案的突出疗效。此外，扩展队列随访时间延长了近2年（共随访近4年），更增加了该研究结论的说服力与价值。可喜的是，扩展队列结果显示，信迪利单抗联合仑伐替尼治疗的转化成功率达51%，且随后的手术均为R0切除。扩展队列与该II期研究均获得了阳性结果，表明该研究可重复，结果可靠。
生物标志物一直是肝癌治疗的探索热点，为了继续探索能预测疗效和预后的生物标志物，该II期研究就治疗前免疫微环境与疗效之间的关联展开了探索性分析，卢实春教授指出，研究采用多重免疫荧光对20例患者的预处理肿瘤样本进行肿瘤免疫微环境分析。结果发现，与无反应组相比，反应组CD8⁺T细胞的百分比明显较高（P=0.03）。这提示，肿瘤组织中预先存在的CD8⁺T细胞或能成为预测治疗反应的潜在生物标志物。除此之外，PD-L1、MSH等免疫相关指标的价值尚未得到证实，但新近有研究显示，免疫微环境中的CD8⁺T细胞与人类白细胞抗原（HLA）、单细胞测序等联合使用，可能对进一步探索能预测疗效的生物标志物或模型提供助力。
该II期研究还提示，与低甲胎蛋白（AFP）患者相比，高AFP患者的RFS和术后OS明显较差，这表明AFP水平可能指导转化成功后的手术时机。高AFP的患者可以考虑延长转化治疗时间以降低AFP水平，从而有可能提高术后生存率。另外，临床中，异常凝血酶原（PIVKA-II）也有类似作用。这些指标的作用也带来一个思考，即经转化治疗成功的患者何时开始手术切除，AFP水平或可成为转化成熟度的一个重要指标，指导手术时机。
转化治疗是机遇，也有挑战
卢实春教授介绍，这项II期研究表明以信迪利单抗为代表的PD-1抑制剂联合仑伐替尼作为不可切除中晚期HCC的转化治疗能为超过半数患者获得手术切除机会，并带来显著的长生存获益，信迪利单抗联合仑伐替尼这一靶免联合方案有可能成为中晚期初始不可切除HCC的首要治疗选择。德国汉诺威医学院的Arndt Vogel教授曾指出，中期HCC转化为可根治性根除是肝癌治疗的主要目的，这也说明转化治疗的价值得到了国际专家的认可。
当然，未来在转化治疗方案的探索上还可继续改进，靶免联合、靶免联合再加入局部治疗等方案的不同组合可能多达千余种，虽不太可能每种组合都进行尝试，但不断探寻更合适的组合是肝癌治疗未来的重点方向。转化治疗的成功为肝癌治疗带来了“百花盛开春满园”的盛景，但也带来了不小的挑战，手术时机、转化治疗后是否需要继续外科干预、生物标志物的探索等问题都还有待继续深入探究。
同样值得关注的是，尽管这项II期研究转化成功率已经高达55.4%，但仍有部分患者转化失败，这部分患者的后续治疗策略需求更为迫切。对于使用PD-1抑制剂联合仑伐替尼转化治疗发生进展，或手术后进展的患者，后续可从免疫微环境、新药研发和新治疗方案等全方位入手，探索切实可行的二线治疗方案，这也需要医务人员、药物研发人员、制药企业等的共同努力。
参考文献
1. Song T, Lang M, Ren S, et al. The past, present and future of conversion therapy for liver cancer. Am J Cancer Res 2021;11:4711–24.
2. FINNR S, IKEDA M, ZHU A X, et al. Phase Ⅰ b Study of Lenvatinib Plus Pembro-lizumab in Patients With Unresectable Hepatocellular Carcinoma. J Clin Oncol. 2020; 38(26): 2960-2970.
3. Finn S. et al. LBA34 Primary results from the phase III LEAP-002 study: Lenvatinib plus pembrolizumab versus lenvatinib as first-line (1L) therapy for advanced hepatocellular carcinoma (aHCC). Annals of Oncology, Vol. 33, Supplement, S1401.
4. Qin SK. et al. First-line Lenvatinib Plus Pembrolizumab for Advanced Heptocellular Carcinoma: LEAP-002 Asian Subgroup Analysis. JSMO, 2023.
5. Zhang W, Tong S, Hu B, et al. Lenvatinib plus anti-PD-1 antibodies as conversion therapy for patients with unresectable intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: a single-arm, phase II trial. J Immunother Cancer. 2023 Sep;11(9):e007366.
6. Lu, S. et al. 946P Sintilimab plus lenvatinib as conversion therapy in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: A prospective, non-randomized, open-label, phase II, expansion cohort study. Annals of Oncology, Vol. 34, Supplement, S594–S595.