兼具高特异性和强杀伤性的“魔法子弹”BV是如何炼成的？

纵观肿瘤治疗的发展历史，研究者从临床构想到临床研究，进而付诸临床实践，并从实践寻求突破，奔向新的高度。从放化疗开始，临床对更好的治疗方案的寻求从未停歇，如何克服传统治疗方案的毒副作用，提升疗效延长患者的生存期是临床孜孜以求的目标。在临床的构想中，理想的治疗方案应该是“精准、高效、安全性良好”的，精准定位肿瘤细胞，高效杀灭肿瘤细胞，同时不影响正常细胞。

单克隆抗体的出现让精准靶向成为了可能，并且随着生物医学和技术的发展，将单克隆抗体与细胞毒性药物通过化学连接物结合，构造出了可以选择性将细胞毒性有效载荷直接递送至目标癌细胞的抗体偶联药物（ADC），又一次突破了疗效的高度。ADC可以克服化疗治疗窗窄、选择性低、血浆清除快以及靶向治疗抗肿瘤疗效不理想等传统问题¹。2011年靶向CD30的ADC维布妥昔单抗（BV）的上市更是验证了此类药物良好的疗效和安全性。经过十余年的累积，BV在临床的应用愈发广泛，并且顺利进入医保，为更多患者提供了可及的有效治疗方案。

速读版

➤通过化学连接物将单克隆抗体与细胞毒性药物结合的抗体偶联药物（ADC）,兼顾了靶向性和高效性的特征。
➤维布妥昔单抗（BV）由具有高特异性的靶向CD30 的单克隆抗体、高肿瘤细胞杀伤性的单甲基奥瑞他汀E和蛋白酶可裂解的连接子组成，充分发挥ADC结构优势。
➤BV上市十余年累积多项研究成果，在真实世界中其疗效和安全性也得到了证实，为CD30+淋巴瘤*患者提供了高缓解长生存的治疗成果。

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一、ADC“精准、高效、安全性良好”的目标如何实现？

理想的ADC药物在血液循环系统中保持稳定，准确到达治疗目标，并最终在目标附近释放细胞毒性有效载荷²。精确是ADC首先要实现的目标，“导航系统”需要肿瘤靶向抗体对靶抗原和ADC之间的特异性结合来实现，抗体除了具备与靶抗原的高结合亲和力之外，理想的抗体还应该能够有效促进内化，表达低免疫原性，保持长半衰期和良好的血液循环稳定性。

图1 ADC主要结构组成和功能

有效是ADC的治疗目的，作为被精准放置于靶细胞的“弹头”，细胞毒性药物是影响药物特性和活性的重要因素，需要具有超高毒性和细胞内毒性靶点。

安全性良好是ADC的追求，将抗体与细胞毒性药物连接起来的连接子需要在血液中稳定，以保持细胞毒性有效载荷附着在抗体上，不会提前释放影响正常细胞，但一旦进入肿瘤细胞或被输送到溶酶体内，连接子应该迅速分解以释放有效载荷^2,3。

BV发挥ADC结构优势，让构想成为现实

ADC的构想虽然日渐清晰，但实现起来仍需要先进技术的加持，BV三大结构的选择匹配ADC结构要求，充分发挥优势，达成ADC设想的目标，为ADC药物在淋巴瘤领域的应用打开了新的局面。

首先，选择CD30单克隆抗体作为导航，CD30是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员，即TNFRSF8，是位于细胞表面的蛋白质受体，也是体内特定细胞表面的肿瘤标志物⁴。CD30在经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）和系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）中高特异性表达，这种高特异性有助于将细胞毒药物集中于肿瘤部位，从而达到靶向药理作用，实现BV精准打击靶细胞的作用。

其次，细胞毒性分子的作用机制决定了ADC的疗效和不良反应，BV选择抗有丝分裂药物单甲基奥瑞他汀E（MMAE）作为细胞毒性有效载荷。微管是细胞骨架的主要成分，在细胞分裂，特别是在肿瘤细胞快速增殖期间发挥着重要作用²。MMAE与微管蛋白结合，破坏细胞内的微管结构，诱导细胞周期阻滞，导致肿瘤细胞凋亡⁵，完成BV高效的治疗目标。

最后，BV采用蛋白酶可裂解的连接子，此类连接子利用全身循环和肿瘤细胞之间的环境差异，可以准确释放完整的细胞毒性药物²，达成BV安全性良好的追求。

BV的结构优势使其在符合ADC传统杀伤机制的同时，还具备独特的“旁观者效应”，即有效载荷在杀死目标肿瘤细胞后，可以穿过肿瘤细胞膜，杀死附近的癌细胞，对外周细胞发挥细胞毒活性6。

图2 ADC经典作用机制

真实临床获益：十余年临床研究和真实数据累积

BV上市十余载，在CD30+淋巴瘤*领域累积了充分的临床数据，为复发或难治性（R/R）sALCL、R/R cHL、既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）的成人患者提供了新的治疗选择。

cHL的一线治愈率较高，但仍有一部分患者会陷入复发的困境。我国一项II期研究纳入30例R/R cHL患者，BV单药治疗中位周期10个周期，客观缓解率（ORR）为70%，20%的患者获得了完全缓解（CR）⁷。以BV为基础的联合治疗方案也展开了多方探索并取得了良好进展，比如BV联合依托泊苷、甲泼尼龙、大剂量阿糖胞苷和顺铂的BRESHAP方案，用于治疗R/R cHL，平均随访27个月后PFS率为71%，OS率为91%⁸。BV联合纳武利尤单抗作为R/R cHL患者的挽救性治疗，患者整体ORR为85%，其中67%达到了CR，CR患者的3年PFS率为90%（95% CI: 78%-96%）⁹。

在MF和pcALCL的临床证据中，ALCANZA是较为经典的数据，通过对比既往接受过系统性治疗的MF和pcALCL患者应用BV和医生选择方案（甲氨蝶呤或贝沙罗汀）的治疗效果，显示出BV具有更持久的治疗反应和更长的PFS。BV组与医生选择组的中位PFS分别为16.7个月和3.5个月(P < 0.001)，并且BV组到下一次治疗的中位时间明显长于医生选择组¹⁰。

BV不仅累积了临床数据，在真实世界中同样获得了良好的治疗效果。一项回顾性研究纳入2014年1月1日至2019年12月31日在英国接受BV单药治疗的成年R/R sALCL患者信息，纳入的127例患者2年OS率为46.6%。绝大多数死亡发生在18个月内，此后很少发生死亡。并且与三线或四线相比，BV作为二线治疗与生存率的显著改善相关¹¹。

图3 接受BV作为二线治疗的患者与三线或四线治疗患者的生存率

正是因为充分的循证数据和良好的真实世界反馈，目前BV已经正式进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录（2022年）》，为减轻患者经济压力，改善患者生活质量提供了新的可能。

张智慧教授述评

“魔法子弹”的构想源于临床对高效安全性良好治疗方案的不懈追求。经过医学的发展和不断探索，将单克隆抗体和细胞毒性药物通过连接子结合的ADC药物应运而生。BV作为首个具有临床获益、高效、安全性良好的ADC药物，结构上具有高特异性的靶向CD30 的单克隆抗体，高肿瘤细胞杀伤性的MMAE和蛋白酶可裂解的连接子，充分发挥了ADC优势，在发挥经典ADC杀伤机制的同时还具备“旁观者效应”，进一步提高效力。目前BV已经在临床和真实世界中积累了很多数据，并且获得了多个权威指南的推荐，相信随着BV进入医保，将持续在CD30+淋巴瘤*领域发挥作用，为更多患者带去长生存高质量的生活希望。

张智慧 教授

医学博士 主任医师 硕士导师

四川省委卫计委领军人才

四川省卫生厅学术技术带头人

四川省肿瘤医院肿瘤内科中心学术主任

四川省康复学会副会长

CSCO罕见病专委会委员

中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会委员

中国抗癌协会靶向治疗专业委员会委员

CSCO淋巴瘤联盟委员

CSWOG淋巴瘤专委会副主任委员

四川省抗癌协会理事

四川省免疫学会理事

四川省化疗专业委员会主任委员

四川省癌症康复与姑息治疗专委会主任委员

四川省及成都市血液学专业委员会委员

中国生物医学工程学会委员

国家科技奖励评审专家

任《中华肿瘤杂志》、《中国医院用药评价与分析》、《实用医院临床杂志》、《肿瘤预防与治疗》编委；《癌症杂志》特约审稿人。厅级科研课题6项，国家自然科学基金课题二项，发表论文30多篇

注释：

*注射用维布妥昔单抗在中国获批的适应症为：适用于治疗以下CD30阳性淋巴瘤成人患者：复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（sALCL）；复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）；既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）或蕈样真菌病（MF）。

审批编码：C-APROM/CN/ADCE/1173    2023年11 月

*仅供医疗卫生专业人士使用

维布妥昔单抗简明处方