ESMO2023｜回顾群星闪耀时，陈功教授深度解读ESMO结直肠癌领域研究亮点

2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已于10月20日-24日在西班牙马德里召开，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，为肿瘤领域的学者提供了广阔、卓越的学术平台。会议之际，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授分享结直肠癌领域研究亮点。

陈功教授表示，今年是疫情过后第一次能够线下参加国际会议，收获很大。根据肿瘤分期和治疗模式，今年ESMO年会结直肠癌领域有以下亮点：

早期结直肠癌：

MRD按迹循踪，术前治疗再出新范式

在辅助治疗领域，来自新加坡的ASCOLT研究首次探索了根治性手术切除并完成标准辅助治疗后口服三年阿司匹林能否有效预防II/III期肠癌复发转移。

众所周知，在全球很多国家均推荐口服阿司匹林以预防肠癌，那么在肠癌患者中口服阿司匹林的预防作用如何？针对这一问题，来自新加坡国立癌症中心的学者开展了ASCOLT研究。该研究主要在亚太地区进行，共入组1587例患者，其中中国贡献病例最多，共452个病例，包括中山大学肿瘤防治中心也贡献了20多例患者。ASCOLT研究于2013年启动，至今已经10年，很遗憾的是，该研究没有到达主要研究终点，阿司匹林和安慰剂组的5年估计无病生存（DFS）率分别为77%和75%，估计风险比（HR）为0.91（95% CI 0.73- 1.13，p=0.38），没有达到统计学差异。

对于大家比较关心的安全性问题，ASCOLT研究显示阿司匹林耐受性良好，98%的患者都没有出现比较明显的毒副作用。陈功教授认为，虽然ASCOLT研究结果为阴性，但仍然具有重要的参考价值。目前全球还有七个相关临床研究正在开展，纳入样本量超过10000多例，在剂量选择、用药时间、获益人群的筛选等方面，ASCOLT研究为未来这些三期临床研究的开展提供了帮助。同时，ASCOLT研究也提示，在精准治疗时代，寻找有效的生物标志物以甄别阿司匹林优势人群是非常关键的问题。早在2012年，哈佛大学麻省总院（MGH）学者就发现阿司匹林对结肠癌术后复发的预防可能与PIK3CA基因突变有关。因而期待未来针对PIK3CA突变结直肠癌患者继续开展三期临床研究探索联合阿司匹林进行术后辅助治疗能否获益。

总而言之，基于ASCOLT研究结果，目前暂时不推荐阿司匹林常规应用。但假如肠癌患者本身伴有心脑血管疾病，那么继续口服阿司匹林可能会带来潜在获益，也希望未来开展更多的临床研究对此进行验证。

在结直肠癌辅助治疗领域另外一个更加热门的话题就是基于ctDNA检测微小残留病灶（MRD）以指导个性化辅助治疗决策。今年ESMO年会专门安排了一个教育专场探讨ctDNA检测在结直肠癌精准诊疗中的应用与价值。为了进一步评估ctDNA分析在指导可切除结直肠癌患者辅助治疗中的作用，日本研究人员正在进行3期试验CIRCULATE-Japan计划，包括一项观察性试验（GALAXY研究）和两项随机III期试验（VEGA和ALTAIR试验）。在本次ESMO年会中，GALAXY研究更新了24个月的DFS数据。该研究结果提示ctDNA具有两个非常重要的特征：第一，ctDNA能够明确预测肿瘤复发和转移。ctDNA阳性患者，尤其是从手术到辅助治疗后持续阳性的患者复发率最高，其次术后ctDNA阴性，但在术后3-6个月期间复阳的患者复发率也较高。相反，ctDNA从术后开始持续阴性的患者复发率最低，而术后阳性，经过治疗后转阴的患者复发率也较低。第二，ctDNA可以指导个性化辅助治疗。无论二期还是三期患者，假如术后一个月时ctDNA检测为阴性，那么术后化疗不能为患者带来获益，相反，阳性患者能够从术后化疗中明显获益。

另外一项重要的PEGASUS研究旨在探索术后液体活检引导III期和高危II期结肠癌患者治疗的可行性。研究共入组140例来自欧洲的高危II期和III期MSS患者，在手术后一个月内接受ctDNA筛查，根据结果调整辅助治疗的强度。ctDNA阴性患者接受卡培他滨单药治疗6个月，阳性患者接受CAPOX治疗3个月。为了降低假阴性，在一个周期的CAPE治疗后重复进行ctDNA检测，如果ctDNA阴性患者检测复阳，则治疗升级至CAPOX方案。而ctDNA持续阳性的患者将CAPOX方案转至FOLFIRI方案，ctDNA由阳转阴的患者可选择继续CAPOX治疗或减至单药卡培他滨治疗。PEGASUS研究是一项策略性研究，其主要因为它这个研究它的主要重点是我第一次见到它的主要这个研究称之为一个策略性的研究，主要研究终点为术后假阴性病例的数量，定义为连续两次ctDNA检测阴性但疾病复发的患者（假阴性<14例）。本次ESMO会议中报告的结果令人非常振奋，研究显示ctDNA可指导结直肠癌患者的术后临床管理。陈功教授表示，以前我们一直认为辅助化疗大概只能帮助到一小部分病人，如何把这部分病人挑选出来一直是难点，也许基于ctDNA指导的MRD应该是未来最有前途的一个方案。

陈功教授指出，目前采用ctDNA指导MRD检测主要存在两大技术路线：tumor-informed approach（基于肿瘤组织测序的ctDNA个性化定制方案）和tumor-agnostic approach（仅基于血浆检测的固定panel）。陈功教授团队利用tumor-informed approach技术路线开展了一项基于ctDNA指导的MRD检测的临床研究入选了今年ESMO的壁报展示环节（589P）。传统ctDNA检测时间为术后30天，而这项研究将首次检测时间提前，评估了术后7天采血时间节点在肠癌MRD检测中的临床应用价值。共有164例符合条件的结直肠癌患者纳入分析，结果发现术后7天和传统术后30天的采血时间点拥有相似的平均肿瘤突变数目和高度一致的预测结果（91.5%），该研究结果与真实世界研究结果一致，因此术后MRD检测时间提前有助于患者及时接受辅助治疗。该研究揭示了将ctDNA检测结直肠癌MRD的标志性采血时间点前移至术后一周的可行性，该结果可能为MRD用于结直肠癌人群的预后分层提供更便捷的评估方法。未来MRD检测不但可以定性，定量检测可能更有价值。我们将持续关注基于ctDNA的MRD检测在实体瘤中的预后及预测价值。

在早期疾病领域，今年ESMO另一重要进展是局部进展期直肠癌术前治疗模式的改变，两项来自中国的临床研究引起广泛讨论。短程放疗（SCRT）或长程放化疗（LCRT）联合化疗已被推荐为局部晚期直肠癌（LARC）的标准新辅助治疗，但预后仍需进一步改善。由华中科技大学同济医学院附属协和医院张涛教授、陶凯雄教授担任主要研究者的union  研究，探索了新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗对比长程放化疗序贯化疗治疗局部晚期直肠癌。共入组231例患者，随机分配至CAM+CAPOX组（113例）和CAPOX组（118例），研究显示，与CAPOX组相比，CAM+CAPOX组病理完全缓解率（pCR）率显著提高（39.8% vs 15.3%），达到主要终点。该研究结果对LARC患者的围手术期治疗模式带来深远影响，SCRT序贯卡瑞利珠单抗联合化疗可推荐为LARC患者的新的围手术期治疗方式。

另外一项由中山大学肿瘤防治中心丁培荣教授完成的CONVERT研究探索了CAPOX新辅助化疗对比放化疗治疗未受累直肠系膜的局部晚期直肠癌。接受新辅助放化疗后序贯全直肠系膜切除术（TME）和辅助化疗是目前局部晚期直肠癌的治疗标准策略。但这种治疗模式并未改善患者的长期生存和远处转移。另一方面，放射治疗可能导致手术难度和并发症增加，并可能引发排便、排尿及性功能等生存质量受损。因此，针对部分局部进展期直肠癌患者，单纯化疗能否取代放化疗是重要的探索方向。CONVERT研究由全国21家中心共同参与，共有纳入589例患者。初步结果显示，两组pCR率和良好降期（yp分期0~1）率相似。令人惊喜的是，单纯化疗组的围手术期远处转移率显著低于放化疗组。在今年ESMO年会上，丁培荣教授口头报告了主要终点即3年局部无复发生存期（LRRFS）结果，以及次要终点3年DFS、3年总生存期（OS）和长期安全性结果。遗憾的是，该研究单纯化疗组的非劣效性尚未得到证实。但其实从数值上来看，两组非常接近，单纯化疗组和放化疗组3年LRRFS分别高达96.3%和97.4%。但由于外科技术的进步，局部复发率已经明显改善，两组很难做出较大差异。结合2023年ASCO年会上公布的PROSPECT研究结果，陈功教授认为不是所有的局部晚期直肠癌术前都需要放疗。对于不具备高危特征的患者，可以考虑使用单纯化疗替代同步放化疗，从而避免放疗对手术及患者生活质量的影响。

晚期结直肠癌：

KRAS G12C突变成为明星靶点

精准治疗仍然是晚期肠癌的发展方向。陈功教授表示，KRAS G12C突变型结直肠癌是今年ESMO年会的最大亮点。KRAS G12C突变见于约2~4%的转移性结直肠癌。与其他KRAS突变相比，KRAS G12C突变与结直肠癌患者预后较差相关。

KRAS基因靶点一直被业界认为不可成药靶点，直到2013年科学家发现KRAS G12C突变（即第12位点的甘氨酸G变为了半胱氨酸C）时，邻近存在一个Switch II Pocket（开关II型口袋），为G12C抑制剂提供了共价结合的位点，从而不可逆地将KRAS G12C锁死在失活状态，阻止细胞信号向下游传导，从而开启了KRAS G12C抑制剂研制历程。

近两年开发的 KRAS G12C共价抑制剂可特异性共价结合非活性形式的KRAS G12C，通过影响KRAS G12C蛋白在非活性和活性形式间的转变，抑制 KRAS G12C活性，从而达到抗肿瘤的目的，为KRAS G12C突变患者带来了生机。

CodeBreaK 300研究旨在评估KRAS G12C抑制剂sotorasib联合帕尼单抗用于标准治疗失败后的KRAS G12C突变型晚期结直肠癌的疗效，研究结果在今年ESMO大会主席专场重磅公布，也是肠癌领域唯一一个入选主席专场的口头报告，同时该研究的全文在线发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM），陈功教授也受邀对该研究进行点评。

CodeBreaK 300研究是KRAS G12C突变型肠癌领域第一个前瞻性、全球多中心随机对照研究，一共3个组，两个治疗组分别探索不同剂量的sotorasib（960 mg及240 mg）联合标准剂量的帕尼单抗，一个对照组为标准三线治疗（瑞戈非尼或TAS-102），主要目的是评估不同剂量的联合方案是否由于标准治疗，以及两个剂量组之间是否存在差异。

该研究共入组160例患者，结果显示，与标准治疗组相比，两个治疗组均达到了主要终点，无进展生存期（PFS）显著延长，但高剂量组（960 mg）对于PFS的改善更加显著，达到5.6个月，显著长于对照组的2.2个月，低剂量组（960 mg）为3.9个月。

从安全性来看，降低剂量并没有显著降低毒性，240 mg组对比960 mg组，sotorasib相关性AE（皮炎）并未减少（64.2% vs. 60.4%），因此对于这两个剂量的选择依据仍有待更多资料参考。其次在标准治疗组高达20.4%的患者未进行疗效评估，而在sotorasib治疗组中仅有3.8%及1.9%，显然这对疗效终点的判断存在一定影响。这是否会干扰到最终FDA对该研究结果的解读，我们拭目以待。

另外一款KRAS G12C突变抑制剂adagrasib在1/2期KRYSTAL-1研究中与西妥昔单抗联合用于KRAS G12C突变型转移性结直肠癌患者，达到了46%的客观缓解率（ORR）和100%的疾病控制率（DCR）。KRYSTAL-10研究正在评估adagrasib联合西妥昔单抗二线治疗的疗效，研究结果预计于2024年10月公布。

此外我国自主研发的KRAS G12C抑制剂也在本次ESMO会议中亮相，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授口头报告了KRAS G12C抑制剂D-1553联合西妥昔单抗治疗转移性结直肠癌的I期临床研究数据，初步观察到的ORR为51.7%，中位PFS为7.56个月。中国医学科学院肿瘤医院王洁教授报告了glecirasib（JAB-21822）治疗非小细胞肺癌的研究数据。这两项研究从侧面支持和印证了KRAS G12C抑制剂的国际研究结果，同时也表明中国在这一领域的发展正在加速。

陈功教授表示，从不可成药到明星靶点，KRAS靶点已经完成了逆袭，也希望更多的难以成药的靶点从基础研究开始逐渐实现突破，改变我们的临床实践，造福更多患者。