大咖说 | 张太平教授：胰路向前，携手开拓胰腺癌治疗崭新未来

胰腺癌是高病死率的消化系统恶性肿瘤，传统治疗手段的疗效似乎已达到“天花板”，亟待更多新疗法打破僵局。近年来，各种新药、新技术不断涌现，如微创胰十二指肠切除术（MIPD）的推广应用以及伊立替康脂质体等新型药物的获批，改变了胰腺癌的传统治疗模式，使胰腺癌治疗朝着更加高效的方向迈进。在“世界胰腺癌日”即将到来之际，医脉通特邀北京协和医院张太平教授就胰腺癌领域的治疗进展进行分享，同时从临床实践角度出发，为广大胰腺癌患者树立抗癌信心。

蜀道之难，难于上青天

胰腺癌治疗“深陷囹圄”，亟待突围

胰腺癌是一种高致死性、难治性消化道肿瘤，素有“癌王”之称。数据显示，2020年中国约有12.5万胰腺癌新发病例和12万死亡病例¹。张太平教授介绍，胰腺癌具有“三高四低”的特点，即发病率高、死亡率高、复发转移率高，早期诊断率低、手术切除率低、药物有效率低、5年生存率低²。众所周知，胰腺癌发病隐匿、早期症状不典型、且易于被忽视，出现较典型症状时多已经是中晚期。现有的诊断技术如B超、CT、MRI等对胰腺癌敏感性、特异性有限。目前世界范围内胰腺癌的早期诊断率仅5%左右，总体5年生存率为7%-9%，胰腺癌患者的5年生存率在恶性肿瘤中最低³。

手术是胰腺癌治疗的主要方式。然而，手术切除率仅20%左右，术后5年生存率为15%-20%，10年生存率为3.9%⁴。物理治疗（放疗、热疗、冷冻、微波、纳米刀等）疗效不满意。传统化疗疗效较差、毒副作用较大、容易发生耐药。靶向和免疫治疗胰腺癌的适用人群低于5%，患者获益率和其他肿瘤相比不理想⁴。因此，打破桎梏，突破患者“生存绝境”迫在眉睫。

穷途未必末路，绝处犹可逢生

新进展带来新希望

近年来，随着腹腔镜设备的改进及手术技术的提升，胰腺外科治疗理念也有了较大的更新和进步，尤其是综合治疗理念的普及，胰腺癌的外科治疗也由“surgery first”进入多学科诊断与治疗协作时代，在术前评估、新辅助治疗及微创技术的应用、术后辅助治疗等方面均取得较大进展。张太平教授指出，微创手术是近年来胰腺癌手术治疗的一大突破，在一定程度上改变了胰腺手术创伤大、住院时间长的现状。以MIPD为例，MIPD手术步骤复杂，操作难度大，学习曲线长，对术者要求更高。因此，对MIPD手术指征的把握至关重要。2020年国际微创胰腺手术研究小组发布的《迈阿密胰腺微创手术国际循证指南》指出：MIPD与开放胰十二指肠切除术均适用于胰腺癌治疗，但MIPD应在高流量胰腺中心由经验丰富的胰腺外科医师完成5。

张太平教授分享道，除了严格把握胰腺癌微创手术适应证以外，还应重视肿瘤根治性与患者远期预后、并遵循学习曲线规律。其中，我国的一项多中心随机对照试验研究结果发现，对于度过学习曲线的外科医师，LPD能够缩短住院时间，而在R0切除率、淋巴结清扫率、术后并发症发生率等方面均不劣于开腹手术。另一项我国16家大型胰腺中心开展的多中心回顾性研究结果表明，完成104例LPD预示着外科医师进入成熟期，其在手术根治性、术后并发症控制等方面的能力有大幅提升6。张太平教授表示，目前国内多个胰腺中心已经积累了丰富的微创手术经验，多个胰腺中心已有>500例的病例报道，极大推动了我国胰腺癌微创治疗进展。

除了外科治疗，系统治疗也是胰腺癌治疗的重要手段。张太平教授介绍，近年来，化疗、免疫治疗、靶向治疗“百花齐放”。化疗仍是晚期胰腺癌系统治疗的基石。其中，伊立替康脂质体成为胰腺癌治疗“新选择”，为晚期胰腺癌治疗带来曙光。2016年柳叶刀杂志发表的一项全球Ⅲ期多中心临床研究（NAPOLI-1）显示，接受吉西他滨治疗后进展的转移性胰腺癌患者采用盐酸伊立替康脂质体+5-FU/LV治疗，显著延长患者的中位总生存期（OS）1.9个月（6.1个月vs 4.2个月，P=0.012），降低33%死亡风险；亚组分析表明，与整个研究人群相比，亚洲患者的临床疗效更佳，中位OS平均延长5.2个月，不良反应可控7。另一项于2023年9月柳叶刀杂志新发表的NAPOLI-3研究发现，对于转移性胰腺癌患者的一线治疗，相较白蛋白紫杉醇+吉西他滨，NALIRIFOX（伊立替康脂质体+5-FU/LV+奥沙利铂）显著延长患者的中位OS 1.9个月（11.1个月 vs 9.2个月）和中位PFS 1.8个月（7.4个月vs 5.6个月）⁸。同时，NALIRIFOX方案12个月和18个月生存率均更优，这是近年少有的化疗药物研发新进展。NCCN指南与CSCO指南等均有相应伊立替康脂质体方案的推荐。目前国内已有企业研发的伊立替康脂质体获批上市，为患者带来更多选择和希望。除了化疗，近些年靶向治疗和免疫治疗可谓风头正盛、后劲十足，已经成为多癌种的主流治疗方案，但其对于胰腺癌的治疗效果却不理想。尽管针对胚系BRCA突变的PARP抑制剂在转移性胰腺癌患者中获得较为理想的疗效，为胰腺癌的靶向治疗带来新希望，但BRCA突变的胰腺癌患者比例低，该方案对提升胰腺癌整体预后效果有限，仍需要寻找更有意义的治疗靶点⁵。

“以患者为中心”，凝心聚力

携手同行，共谱胰腺癌诊疗新篇

世界胰腺癌联盟将每年11月的第三个周四定为“世界胰腺癌日”，今年是11月16日。作为全球性的健康日，其旨在呼吁全世界的多方力量积极参与胰腺癌防控，使全球的胰腺癌患者能得到更科学、更规范的治疗。

张太平教授强调，医学的核心价值，是让患者有质量，有尊严地生活。目前，“以患者为中心”的多学科协作、全程管理已成为胰腺癌的重要治疗模式。现阶段，国内外大型胰腺中心多数已建立较为成熟的MDT团队，为胰腺癌患者治疗提供更全面指导。广大胰腺癌领域同道应立足于多学科协作，开展多中心合作及高质量临床研究，为胰腺癌治疗的优化提供更多循证医学证据，完善胰腺癌治疗方案。

张太平教授还补充道，作为医务人员，不仅要精心救治每一位患者，还要给予患者更多的人文关怀，帮助患者树立战胜疾病的信心和力量。很多肿瘤患者都存在比较强烈的负性情绪障碍，如抑郁和焦虑等，这些负性情绪障碍往往会使人体免疫系统明显减弱甚至崩溃。已有研究证实，不良情绪与癌症患者生存期及预后呈负相关⁹。因此，医务人员应洞察患者心理，适时恰当地给予患者关怀与帮助，解除患者的精神负担，让患者树立战胜疾病的信心。而对于肿瘤患者及家属，则需要调整心态，正确面对疾病，积极主动地配合医生进行治疗。“心若有光，便不畏道阻且长，勇往直前，终将铸就光芒！”

参考文献：

1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin. 2022 Jan;72(1):7-33.

2. Kamisawa T, Wood LD, Itoi T, et al. Pancreatic cancer. Lancet . 2016;388(10039):73-85.

3. Zeng H, Chen W, Zheng R, et al. Changing cancer survival in China during 2003-15: a pooled analysis of 17 population-based cancer registries. Lancet Glob Health. 2018;6(5):e555-e567.

4. 王成锋. 《中国胰腺癌多学科综合治疗模式专家共识（2020版）》解读. 中华医学信息导报.2021;36(9):23.

5. 张太平, 邱江东. 多学科诊断与治疗协作理念下胰腺癌外科治疗的进展和思考. 中华消化外科杂志. 2021;20(1): 59-63.

6. 张太平,刘悦泽,赵玉沛. 胰头癌微创手术发展现状及热点问题探讨. 中华外科杂志.2023;61(5):357-361.

7. Wang-Gillam A, Li C-P, Bodoky G, et al. Nanoliposomal irinotecan with fluorouracil and folinic acid in metastatic pancreatic cancer after previous gemcitabine-based therapy (NAPOLI-1): a global, randomised, open-label, phase 3 trial .Lancet. 2016;387(10018):545-557.

8. Wainberg ZA, Melisi D, Macarulla T,et,al. NALIRIFOX versus nab-paclitaxel and gemcitabine in treatment-naive patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (NAPOLI 3): a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet. 2023 Sep 11:S0140-6736(23)01366-1.

9. Cui B, Luo Y, Tian P, et al. Stress-induced epinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancer stem-like cells. J Clin Invest. 2019;129(3):1030-1046.