CAR域前沿∣董玉君教授：深入剖析CAR-T细胞疗法及双特异性抗体在MM中的应用及临床优势

在国内外众多研究者、临床医生的共同努力下，多发性骨髓瘤（MM）治疗策略已逐渐从传统化疗跨越至免疫靶向治疗。虽然单克隆抗体改善了患者的生存质量，但随着疾病的进展，不少患者出现不同程度耐药甚至疾病复发。近年来，新兴的免疫治疗方法包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、双特异性抗体等在MM患者中取得了可观的效果，但不同类型免疫疗法在作用机制、疗效等方面各有千秋。本文将聚焦MM的免疫治疗现状，深入剖析BCMA CAR-T和双特异性抗体的机制差异和临床疗效，以飨读者。

方兴未艾，浅析MM领域免疫疗法发展现状

自本世纪初以来，MM的治疗方法发生了翻天覆地的变化，这主要是由蛋白酶体抑制剂（例如硼替佐米）、免疫调节剂（例如来那度胺），以及于2015年在美国上市的抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗等新型小分子药物所推动。这些药物所带来的MM治疗领域的进步主要体现于MM患者5年生存率获得了显著提高，从1975-1977年的25%逐渐上升至1995-1997年的32%，并于2012-2018年急剧攀升至58%¹。

多年来，MM疾病本身的特征已经发生了变化，从传统的CRAB模型（高钙血症、肾功能不全、贫血和骨病变）已转变为包含分子和免疫学因素的疾病模型，且这些免疫因素可能是疾病在症状出现之前可用于诊断的证据。此外，随着对肿瘤免疫机制的理解加深，免疫治疗的应用大门也随之打开，各种靶向免疫疗法如双特异性抗体、CAR-T细胞疗法等加入抗MM的战斗中，且多项靶向BCMA的CAR-T细胞疗法相关研究已证明可提供至少80%的总缓解率（ORR）¹。可见，以细胞免疫为基础的免疫治疗方案初见曙光，值得期待！

探本溯源，分析CAR-T及双特异性抗体的作用机制

CAR-T通过基因工程修饰T细胞，是“活性药物”，可在患者体内增殖与长期存续，利用胞外的单链可变区（scFv）识别肿瘤抗原，激活胞内信号，靶向杀伤肿瘤细胞^2,3。双特异性抗体可同时靶向T细胞表面CD3和肿瘤相关抗原，将细胞毒性T细胞募集至肿瘤细胞，发挥肿瘤杀伤作用（图1）⁴。

图1. CAR-T和双特异性抗体作用机制图

在激活T细胞方面，CAR-T特异性识别并结合肿瘤抗原后，以MHC非依赖性方式激活T细胞，通过多种途径杀死靶细胞^5,6。这种独特的CAR-T细胞特性可减轻T细胞受体（TCR）诱导免疫的常见局限性，包括肿瘤细胞表面MHC丢失和T细胞的低抗原结合亲和力⁷。与最初观念不同，最新研究发现双特异性抗体激活初始T细胞（naive T cells）需要额外的MHC I类分子（TCR共刺激信号）⁸。相应的，肿瘤细胞表面MHC（HLA-E, HLA-C或CD74）丢失可能是双特异性抗体治疗过程中骨髓瘤细胞除靶点丢失之外的另一种免疫逃逸机制⁸。

极深研几，探析CAR-T与双特异性抗体临床优势

BCMA是一种在恶性浆细胞上高表达，且在正常组织上低表达的一种跨膜蛋白，可作为MM的良好诊断标志和治疗靶点。目前，包括抗体药物偶联物、CAR-T细胞治疗和双特异性抗体等靶向BCMA的免疫靶向疗法已呈现百花齐放的趋势。

伊基奥仑赛作为我国首款BCMA CAR-T细胞免疫治疗产品，已于2023年6月30日被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于治疗复发或难治性MM（RRMM）成人患者。今年国际骨髓瘤大会（IMS）展示了伊基奥仑赛治疗RRMM的1b/2期研究（FUMANBA-1）最新长期随访结果⁹：

➤截至2022年12月31日，研究共纳入105例患者（其中103例可评估），中位随访18.07个月，ORR为96.1%，其中≥91.3%患者达到非常好的部分缓解及以上（≥VGPR），严格意义的完全缓解/完全缓解（sCR/CR）率为77.7%；在91例既往无CAR-T治疗史的患者中，ORR达98.9%，sCR/CR率达82.4%（图2）。

➤中位无进展生存（PFS）未达到，12个月PFS率为80.0%；无CAR-T治疗史的患者12个月PFS率为85.5%。

➤微小残留病（MRD）阴性率为94.2%，其中所有达到sCR/CR的患者MRD均为阴性。

➤安全性方面，105例患者中，绝大多数发生的细胞因子释放综合征（CRS）为1～2级，仅1例患者发生≥3级CRS。1.9%患者出现免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中1级和2级各1例，无≥3级ICANS。所有患者CRS和ICANS均已得到缓解。

图2. FUMANBA-1研究：ORR

Teclistama是首款获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于RRMM的BCMA/CD3双特异性抗体，其获批基于一项开放标签、单臂、多中心国际I/II期临床试验（MajesTEC-1研究），研究结果更新显示^10,11：

➤在165例接受Teclistamab治疗的患者中，随访14.1个月，ORR为63%，其中，≥CR率为39%，≥VGPR率为59%；MRD阴性率为26.7%，其中达到≥CR的患者MRD阴性率为46%。

➤截至2022年12月9日，中位随访22个月，中位PFS为12.5个月，中位总生存（OS）为21.9个月。

➤安全性方面，72%患者发生CRS（0.6%为3级；无4/5级）；3%患者报告9个ICANS事件（均为1/2级；已解决）。

Elranatamab是继Teclistamab后，第二款获FDA批准上市的BCMA/CD3双抗，其获批基于一项多中心、开放标签、单臂、2期临床试验（MagnetisMM-3研究），更新疗效和安全性结果显示^12,13：

➤研究纳入123例既往未接受过BCMA靶向治疗的患者作为队列A，在此队列中，中位随访14.7个月后达到主要终点，ORR为61.0%，其中≥CR率为35.0%，≥VGPR率为56.1%。在≥CR且MRD可评估的患者中，MRD阴性率为89.7%，相当于≥CR患者中60.5%达到MRD阴性。

➤中位PFS暂未达到，其中70例（56.9%）患者在数据截止时删失，15个月PFS率为50.9%。中位OS暂未达到，15个月OS率为56.7%。

➤安全性方面，123例患者均报告了治疗相关不良事件，其中经2步预激给药后，CRS和ICANS总发生率分别为56.3%和3.4%，均为1-2级。

Talquetamab是GPRC5D靶点代表性T细胞结合双特异性抗体，与在MM细胞上高度表达的GPRC5D分子和CD3亚基结合，导致MM细胞的有效T细胞重定向裂解，基于一项I/II期MonumenTAL-1临床试验的结果，已于今年获FDA批准在美国上市^14,15：

➤143例和145例RRMM患者分别接受0.4 mg/kg QW（QW组）和0.8 mg/kg Q2W（Q2W组）两种剂量Talquetamab治疗。QW组中位随访14.9个月，Q2W组中位随访8.6个月，ORR分别为74%和73%，≥VGPR率分别为59%和57%。

➤QW组和Q2W组中位缓解持续时间（DOR）分别为9.3个月和13个月，中位PFS分别为7.5个月和11.9个月。

➤QW组和Q2W组最常见的不良事件为CRS，发生率分别为79%和72.4%，3/4级CRS发生率分别为2.1%和0.7%。QW组和Q2W组ICAN发生率均为11%。

表1. 伊基奥仑赛、Elranatamab、Teclistama和Talquetamab的CRS和ICAN发生情况汇总

CAR-T和双特异性抗体除了在临床疗效上存在差异，给药方式也存在不同。CAR-T细胞疗法仅需一次注射，即可为患者带来长期获益，更具便利性；Teclistamab、Talquetamab、Elranatamab等双特异性抗体药物需持续给药，或需更为频繁的应对潜在的治疗相关副作用对患者的生活质量产生的负面影响。

总结及展望

CAR-T细胞疗法和双特异性抗体各具优势与局限性：3期试验和真实世界研究已证实了CAR-T细胞疗法的疗效，ORR、PFS、MRD阴性率等疗效结果令人瞩目；CAR-T细胞疗法可诱导强效抗肿瘤反应，且其疗效与既往治疗无关；CAR-T细胞疗法仅需单次输注，便可提高患者生存质量；然而，CAR-T的制备需要一定的等待时间^16,17。双特异性抗体类药物作为“现货型”产品，无需等待；在疗效方面，双特异性抗体类药物显示出广泛的免疫反应，但未在大型试验中验证疗效，且其疗效取决于幼稚T细胞的适应性¹⁸。

免疫治疗时代，CAR-T细胞疗法和双特异性抗体的出现将为MM患者提供新的治疗选择，期待这两类疗法进一步开展临床研究，探索联合使用的可行性和疗效，携手改善患者生存结局！

董玉君 教授

北京大学第一医院血液科常务副主任、主任医师

中国医师协会血液专业委员会委员

中华医学会血液学分会实验诊断学组委员

中国医药教育协会MDS/MPN分会副主任委员

中国医药教育协会骨髓瘤分会常务委员

中国抗癌协会血液专业委员会委员

中国抗癌协会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员

北京抗癌协会淋巴血液肿瘤专业委员会副主任委员

北京免疫学会理事

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员

中国老年学与老年医学学会血液病专家委员会秘书长