帕博利珠单抗联合vorinostat可诱导既往PD-1抑制剂难治的霍奇金淋巴瘤患者产生应答

虽然大多数经典霍奇金淋巴瘤（cHL）患者可通过一线治疗达到治愈，但10%-30%的cHL患者会进展为原发难治或复发。随着包括维布妥昔单抗和PD-1抑制剂在内的靶向、免疫药物的出现，一部分复发/难治性（R/R）cHL患者能够实现长期缓解。尽管大多数患者对PD-1抑制剂有反应，但大部分患者最终会对PD-1抑制剂耐药。既往研究表明，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗单药方案的5年无进展生存（PFS）率均低于20%。

已有研究表明，在黑色素瘤和肺癌的临床前模型中，PD1抑制剂联合组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂增强了抗肿瘤活性。基于此，有研究者假设泛HDAC抑制剂vorinostat联合帕博利珠单抗可改善PD-1抑制剂的反应深度和缓解持续时间（DOR），并恢复PD-1抑制剂难治性cHL患者对PD-1抑制剂的敏感性，由此，研究者开展了一项探索性的剂量扩展临床试验，评估了帕博利珠单抗联合vorinostat在R/R cHL患者中的疗效和安全性。

研究方法

该单中心剂量递增I期临床试验（NCT03150329）的主要纳入标准包括：患者年龄≥18岁；确诊为R/R滤泡性淋巴瘤（FL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）或cHL；在既往接受1线及后线治疗后复发或进展，且不适合移植或拒绝接受移植。排除标准包括活动性HIV感染、乙肝或丙肝感染和免疫缺陷或任何免疫抑制治疗等。该剂量递增设计依据Rolling Six方法。无论何种组织学类型，所有患者均在2个剂量水平（DL）队列中接受治疗，然后在II期推荐剂量（RP2D）的扩展队列中接受治疗。在DL1中，患者在每个周期的第1-5天和第8-12天口服vorinostat，每次100mg，每日2次；在DL2中，患者在每个周期的第1-5天和第8-12天口服vorinostat，每次200mg，每日2次；患者于每个周期的第1天接受帕博利珠单抗200mg静注。每21天为一个治疗周期，治疗最多持续2年。剂量限制毒性（DLT）于前2个周期中评估。研究主要终点为安全性、耐受性以及最大耐受剂量（MTD）和RP2D的确定。次要终点包括总缓解率（ORR）、完全缓解（CR）率、DOR、PFS和总生存期（OS）。

研究结果

患者基线特征

该研究最终纳入了32例患者，其中DL1队列2例，DL2（RP2D）队列30例。在所有患者（n=32）中，22例（69%）为男性，中位年龄为35（18-79）岁，24例（75%）为III-IV期。患者既往接受过中位3线治疗（2-10），30例（94%）接受过维布妥昔单抗，其中21例（66%）对维布妥昔单抗耐药，25例（78%）接受过PD-1抑制剂，其中18例（56%）对其耐药。患者的基线特征如表1所示。

表1.所有患者的基线特征

安全性结果

所有患者（n=32）均纳入了安全性和疗效评估。中位治疗周期数为9（2-36）。31例已停止治疗，1例仍在接受治疗。停止治疗的原因包括：疾病进展（PD）或缺乏反应（n=15）、接受造血干细胞移植（HSCT，n=7）、患者意愿（n=2）、完成了2年治疗（n=4）、不良事件（AE，n=2）和失访（n=1）。常见的任何级别AE包括高血压（81%）、疲乏（69%）、恶心（69%）、低钠血症（66%）、腹泻（50%）、腹痛（44%）、血小板减少症（44%）、贫血（41%）和白细胞减少症（41%），具体见表2。最常见的≥3级AE为低磷血症（9%）、高血压（9%）、中性粒细胞减少症（9%）、血小板减少症（6%）和淋巴细胞减少症（6%）。免疫相关AE包括1-2级甲状腺炎（n=4）、1级皮疹（n=2）和3级食管炎/十二指肠炎（n=1）。1例因中性粒细胞减少症减少了vorinostat剂量。8例患者死亡，其中2例HSCT后死亡，5例死于PD，1例在PD后2个月死于脓毒症。

表2.任何级别常见的不良事件

疗效及生存结果

所有患者（n=32）的最佳ORR为72%，其中11例（34%）CR，12例（37%）部分缓解（PR），3例（9%）疾病稳定（SD），6例（19%）PD。在PD-1抑制剂初治/敏感的患者（n=14）中，13例（93%）有反应，其中9例（64%）CR。在PD-1抑制剂难治的患者（n=18）中，10例（56%）有反应，2例（11%）CR。数据截止时，存活患者中位随访时间为32.5（16.7-60.3）个月。所有有反应患者的中位DOR为12.2（95%CI：6.4-17.2）个月，其中PD-1抑制剂初治/敏感和难治患者的中位DOR分别为12.2个月（95%CI：4.3-27.8）和8.6个月（95%CI：2.9-20.2）。所有患者（n=32）的1年持续缓解率为54.0%（95%CI:28.5%‐73.9%），PD-1抑制剂初治/敏感和难治患者分别为64.3%（95%CI:24.5%‐87.1%）和45.0%（95%CI：13.9%‐72.4%；图1A、B）。所有患者中位PFS为8.9个月（95%CI：5.8-16.4），PD-1抑制剂初治/敏感和难治患者分别为14.9个月（95%CI：6.6-21.4）和5.8个月（95%CI：2.5-11.3；图1C、D）。所有患者1年PFS率为38.5%（95CI：20.3%‐56.6%），PD-1抑制剂初治/敏感和难治患者的1年PFS率分别为59.3%（95CI：23.3%‐82.9%）和24.7%（95%CI：7.8%‐46.4%）。中位OS未达到，所有患者的2年OS率为80.9%（95%CI：62.2%‐90.9%）。

图1.所有患者（A）、PD-1抑制剂初治/敏感和难治（B）患者的DOR结果；所有患者（C）、PD-1抑制剂初治/敏感和难治（D）患者的PFS结果

研究结论

该临床试验表明，帕博利珠单抗联合vorinostat在R/R cHL患者中是耐受且有效的。PD-1抑制剂难治的R/R cHL患者接受该方案后，ORR可达56%，但该方案的疗效还需在更大的患者队列中进行探索。