high impact clinical trials（下）

当地时间2023年11月2日至5日，美国肾脏病学会肾脏周（ASN kidney week）在费城隆重召开。作为全球首屈一指的肾脏病学会，本次会议将继续聚焦肾脏病领域的最新研究进展与前沿热点，为全球学者贡献一场丰富多彩的学术盛宴。本次肾脏周收纳了超过3000篇研究摘要，涉及了肾脏病的方方面面。

11月3日，high impact clinical trails的专场口头汇报会议如期举行。在会场上发布了8项重磅研究，昨日已选取了4项研究进行报道，本文则报道剩下的4项研究。

一、斯帕森坦治疗IgA肾病

研究背景

目前，免疫球蛋白A（IgA）肾病的治疗方法有限，但肾素血管紧张素醛固酮系统抑制剂（RAASi）是其可靠的治疗方式之一。那么作为一种既可以阻断血管紧张素通路，又可以阻断内皮素通路的双重阻断剂，斯帕森坦是否也具有降蛋白尿的功效，且优于现行治疗方案呢？

研究设计

PROTECT研究是一项随机双盲研究，旨在对比斯帕森坦和厄贝沙坦治疗IgA肾病的安全性和有效性。纳入研究的患者均在导入期接受了RAASi治疗，且符合以下标准：①患者年龄≥18岁、②经肾活检确诊的IgA肾病患者、③24h蛋白尿≥1g、④估算肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/min/1.73㎡。

纳入研究的患者按照1:1的比例分为斯帕森坦组（起始剂量200mg/d,第二周开始400mg/d）和厄贝沙坦组（起始剂量150mg/d,第二周开始300mg/d），治疗110周，之后停药4周，总计随访114周。

主要终点为第36周时，患者的蛋白尿变化。关键次要重点为eGFR的长期（第6~110周）斜率和总体（第1天至第110周）斜率。

研究结果

共计入组404例患者，斯帕森坦组和厄贝沙坦组各入组202例，患者在基线时的信息无显著差异。

在主要终点方面，第36周时，斯帕森坦组患者的蛋白尿水平平均下降了49.8%，而厄贝沙坦组下降了15.1%，两组达到完全缓解（24h蛋白尿＜0.3g）的RR为2.5（95% CI，1.6~4.1）。在整个治疗期间（110周），斯帕森坦组患者的蛋白尿水平都显著低于厄贝沙坦组（图1）。

图1 两组的蛋白尿水平

在eGFR斜率方面，斯帕森坦组的eGFR斜率较低，且在110周时，两组之间的差异为3.7（95% CI，1.5~6.0；图2）。而亚组分析中，不论患者的基线eGFR如何，斯帕森坦都可以稳定其eGFR水平，且优于厄贝沙坦。

图2 两组eGFR之间的差异

在进展为终末期肾脏病（ESKD）方面，斯帕森坦也优于厄贝沙坦（图3）。更重要的是，斯帕森坦组起始免疫抑制剂治疗的风险也显著低于厄贝沙坦组（OR = 2.87；95% CI，1.09~7.57）。

图3 两组之间发生ESKD的曲线图

在安全性方面，两组的不良事件和严重不良事件发生率无显著差异。

总的来说，对于IgA肾病患者而言，斯帕森坦是又一治疗选择。

二、醛固酮合成酶抑制剂治疗CKD

研究背景

目前，慢性肾脏病（CKD）患者在接受各种治疗后，依然有较大的风险进展为ESKD。既往研究提示，醛固酮水平较高与CKD进展风险增加相关，那么醛固酮合成酶抑制剂（ASi）可否通过降低醛固酮水平的方式，降低CKD进展的风险吗？

研究设计

这项研究共计纳入了714例CKD患者，不论其是否合并糖尿病。并根据患者是否服用SGLT-2i分为两大组，服用SGLT-2i组和未服用SGLT-2i组，每大组患者又分为4小组，分别服用安慰剂、ASi（BI 690517）3mg、10mg和20mg，总计8个小组。研究的治疗期为期14周，治疗截止后，会随访4周。总计随访18周。

主要研究终点为尿白蛋白肌酐比（UACR）的变化，次要终点为UACR下降率≥15%和30%的患者比例，以及eGFR、血钾、血压和醛固酮水平的变化。

研究结果

共计入组714例患者，每小组患者在71例~76例之间，基线信息无显著差异。在未接受SGLT-2i治疗的患者中，服用BI 690517 10mg的患者在第14周时，UACR下降率最高，达39%（图4）

图4 未服用SGLT-2i患者的UACR变化

同时，不论是否服用SGLT-2i，BI 690517都可以使更多患者的UACR降低≥30%（图5）。

图5 达到UACR下降≥30%的患者比例

在eGFR方面，不论患者是否接受SGLT-2i治疗，BI 690517对eGFR都有相似影响。不过，毫不意外的是，不论患者是否服用SGLT-2i，与安慰剂组相比，BI 690517均可显著降低醛固酮水平达66%。在血清钾方面，接受BI 690517治疗患者的血钾会略有升高，但SGLT-2i可以降低其升高幅度。

在安全性方面，不良事件发生风险较小。总的来说，患者对BI 690517耐受良好，因此，BI 690517是一种治疗伴或不伴糖尿病CKD患者的潜在疗法，并且与SGLT-2i合用可能会进一步提高其疗效，并增加其安全性。

三、活体亲属HLA匹配肾移植受者实现了免疫耐受

研究背景

众所周知，肾移植受者需要终身服用免疫抑制剂，者对其免疫能力和生活质量产生巨大影响。MDR-101是一种试验性异基因细胞产品，旨在诱导混合嵌合和免疫耐受，同时保留移植肾功能和避免移植肾排斥反应，可使患者不再接受免疫抑制治疗。那么，MDR-101可否用于临床呢？

研究设计

这是一项评估MDR-101细胞免疫疗法，能否在HLA匹配的亲属活体肾移植受者中实现功能性免疫耐受。本研究中功能性免疫耐受的定义为，患者不接受任何免疫抑制剂治疗≥24个月（肾移植手术后≥36个月），且无肾移植排斥反应、肾移植和供体特异性抗体（dnDSA）、移植肾功能丧失或患者死亡的情况发生。

研究纳入的患者为HLA匹配的亲属活体肾移植受者，年龄在18~70岁之间，同时所有纳入的患者仅接受了肾移植治疗（有其他器官移植史的患者被排除）。

入组患者分为对照组和MDR-101组，MDR-101组患者在接受肾移植前，就接受了MDR-101的相关处理，此外肾移植供者也接受了预处理，以减少肾移植后发生排斥反应的风险（图6）。在肾移植手术后的第1至第12个月期间，肾移植受者会接受免疫抑制剂治疗+MDR-101，但在第12至第36个月期间，肾移植受者将会不接受任何免疫抑制剂治疗。对照组则接受现行肾移植受者管理。

图6 肾移植手术前的预处理

研究的主要终点为功能性免疫耐受，次要终点为安全性和耐受性。

研究结果

MDR-101组入组20例，对照组10例，两组的基线信息无显著差异。

在肾移植后的1年、2年和3年后，100%、89.5%和85.7%的患者不再接受任何免疫抑制治疗。然而，在肾病复发、死亡、器官失功、dnDSA、移植物抗宿主反应（GVHD）方面，两组之间无显著差异（图7）。

图7 两组之间的主要终点

而在不良事件方面，两组也没有显著差异（图8）

图8 不良事件的发生风险

值得注意的是，MDR-101组患者的生活质量和精神压力评分也优于对照组。

图9 患者的生活质量评分和精神压力评分

总的来说，MDR-101可能让肾移植受者的术后管理出现较大改变。

四、改善肾移植的新尝试

研究背景

对于ESKD患者而言，如果能接受肾移植，则可能获得更长寿、更健康以及生活质量更高的生活，并且可以节省透析费用。然而，由于许多现实障碍，一部分符合条件的患者将永远无法接受移植。那么有没有办法提高肾移植的可及性，增加肾移植供者和受者之间的匹配成功率呢？

研究设计

肾脏移植大使项目是一个旨在优化现有供受匹配系统的临床研究，希望更多ESKD和晚期CKD患者可以接受肾移植治疗。研究者认为，通过多分组干预模式可能优于现行匹配模式。

多分组干预有4个关键步骤，①ESKD和晚期CKD患者需转诊至移植中心进行完整评估；②移植中心开始活体供者评估；③将已故捐献者名单中的器官纳入评估范围内；④接受来自已故或活体供者的移植。

为了评估多分组干预在临床实践中的作用，加拿大在临床实践中对其进行了评估。这是一项基于注册和临床数据库的研究，通过基线+结果数据来评估常规和多分组干预对肾移植配对和肾移植手术成功率的影响。

纳入研究的患者为18~75岁，没有肾移植禁忌症，eGFR＜15ml/min/1.73㎡或2年内接受肾脏替代治疗（RRT）的风险≥25%，此外，研究包括了透析患者（不论是在家透析或在中心透析）。

研究结果

总计随访4.2年，多分组干预组入组9780例患者和常规组入组10595例患者。两组患者的基线信息相似，且意外的发生率相似，如死亡（17%）、肾功能恢复（1%）、离开居住地（1%）。并且，大部分患者并不会在试验中改变自己的组别（即接受不同的肾移植评估和等待计划）。

在随访中，研究者发现，与常规入组相比，多分组干预组在医疗机构管理支持（成立医疗质量小组）、教育支持、患者互助方面要优于常规入组。比如，多分组干预组会提供更多的肾移植教育和患者互助会。然而，令人遗憾的是，在纳入等待名单、活体供者比例、成功移植方面，两组几乎毫无差异（图 10）。

图10 两组之间几乎毫无差异

这项研究提示，仅靠单纯的改善肾移植评估是不足以改变肾移植手术的可及性。研究人员认为，下一步研究重点应跳出医疗机构本身，整合更多利益攸关方、提供更多医疗资源进行干预，或可提高肾移植的可及性。