CKD大辩论之确诊CKD是否需考虑患者年龄？

当地时间2023年11月2日至5日，美国肾脏病学会肾脏周（ASN kidney week）在费城隆重召开。作为全球首屈一指的肾脏病学会，本次会议将继续聚焦肾脏病领域的最新研究进展与前沿热点，为全球学者贡献一场丰富多彩的学术盛宴。本次肾脏周收纳了超过3000篇研究摘要，涉及了肾脏病的方方面面。

在本次大会上，来自世界各国的学者对慢性肾脏病（CKD）的定义展开了激烈的辩论。来自美国梅奥诊所的ANDREW D. RULE教授认为CKD的定义中应加入年龄，而来自加拿大不列颠哥伦比亚大学的Adeera Levin, MD教授则认为CKD的定义应保持现状。

一、CKD的定义中应包含年龄

2015年，纽约时报发现有许多美国老年人被诊断为CKD，他们的估算肾小球滤过率（eGFR）在45~59ml/min/1.73㎡之间，但并没有蛋白尿。那么，这些患者该被确诊为CKD吗？同样的，年轻患者出现eGFR下降，但并未达到CKD确诊标准，是否意味着患者就不是CKD了吗？

ANDREW D. RULE教授认为，有2个原因支持CKD的定义中应包含年龄。此外，他还提出了1个CKD确诊的金标准。

1.GFR与年龄呈反比

目前eGFR的数值多来源于肌酐或胱抑素C。这两种生物标志物都可能随着年龄而发生变化。更为重要的是，现在的计算方法里，会校正肌肉量对eGFR的影响，却不会校正年龄对eGFR的影响。

以人体其他器官，肺部为例，第1秒用力呼气容积（FEV1）是肺部功能测量的金标准，而其标准与受试者的年龄与性别密切相关（图1）。

图1 FEV1的标准与性别和年龄相关

而在2004年的一项研究中发现，随着年龄的增加，健康肾脏供者的eGFR是呈下降趋势的。2020年的一项大规模调研则发现，年龄与GFR呈反比，而且当女性超过70岁时，许多健康受试者的测量GFR（mGFR）会＜60ml/min/1.73㎡。

总的来说，由于GFR的水平与年龄呈反比，如没有年龄的校正，可能无法真实反应患者是否处于疾病状态。

2.年龄、GFR与死亡和肾衰的风险

年龄、GFR与死亡风险之间的关系也可能透露出，CKD的确诊需要加入年龄这一变量。2020年的一项研究发现，对于eGFR稳定（90+天未发生改变）且无蛋白尿的人群，在不同年龄下，eGFR数值与死亡发生风险之间的关系也显著不同。以18~45岁，eGFR在60~75ml/min/1.73㎡的年轻人群为例，与eGFR完全正常的同龄人群相比，标准化死亡率比为3（95% CI,1.08~5.88）。简而言之，死亡风险显著升高，但未达到确诊CKD的标准。在＞65岁，eGFR在45~60ml/min/1.73㎡的老年人群中，其标准化死亡率比为1.01（95% CI，0.97~1.05），死亡风险并未发生显著改变，但却被确诊为CKD。

2011年，JAMA的研究发现，对于70岁的女性人群而言，如果eGFR为50 ml/min/1.73㎡，且无蛋白尿，则其5年内发生肾衰的风险仅为0.15%。如果患者年轻20岁，则肾衰风险会显著上升。

不难发现，就算GFR数值完全相同，年龄的不同也可以导致患者发生死亡和肾衰的风险发生显著差异。因此，仅通过GFR或蛋白尿确诊患者是否为CKD是一种不科学的手段。

3.CKD确诊的金标准——GSG

事实上，eGFR、mGFR都是测量肾脏“滤过”的功能，却并未对肾脏本身的病理生理情况进行测量。通过肾活检，我们发现CKD的常见病理改变为肾小球硬化、间质纤维化、肾小管萎缩和肾动脉硬化，等一系列问题。在健康人群中，随着年龄的增加，越来越多的肾小球、小管会发生硬化或萎缩，最终的结果则为肾单元随着年龄越来越少（图2、图3）。

图2 肾单元随着年龄越来越少

图3 18岁和70岁健康人的肾活检结果

备注：18岁受试者的健康肾单元有2000000个，而70岁的受试者则仅有600000个，这是造成两位患者mGFR不同的重要原因。

在CKD患者中，随着肾单元的损失，剩余肾单元会发生超负荷工作，长此以往，会使CKD患者的肾单元进一步损失，最终导致终末期肾脏病。那么，在因年龄增加而发生肾单元损失的患者中，是否也有类似现象呢？事实上，2023年JASN发布的一项研究显示，因年龄而发生肾单元损失的受试者，并未发现“超滤”或剩余肾单元超负荷工作的情况（图4）。

图4 剩余肾单元的“滤过”功能趋于稳定

所以，GFR并不是肾脏疾病的金标准，而只是一种人类可以实际测量或估计肾功能的检查项目。GFR下降并不一定意味着疾病，比如体重、肌肉含量等生理原因都可能影响GFR。学者们认为，结构病理学是器官疾病的金标准。而年龄相关的肾单元减少和肾小球硬化，与进展为终末期肾脏病的意义在一项大型研究中被发现。在2583例血压正常的活体供肾这种，肾小球硬化的比例随着年龄增长而显著增加。但是这一变化并不增加CKD进展风险。然而，如果供者的肾小球硬化比例与同龄人有异常（如增多），则其短期内发生eGFR下降或进展为终末期肾脏病的风险较高（图5）。

图5 年龄、肾活检结果对供肾者发生肾病进展的影响

总的来说，所有人的肾功能都会因年龄的增加而减少，但有肾脏疾病、肾脏疾病风险因素的人群，其肾功能下降的更快。对于这些人群，应采取更严格的干预和诊疗标准，而对于无风险人群，或可适当降低CKD的确诊标准（图6）。

图6 不同人群的肾功能与年龄之间的关系图

二、CKD的定义中不应包含年龄

Adeera Levin, MD教授认为CKD的定义应保持现状。她从4个方面阐述了自己的想法，分别是定义与分类；正常衰老与疾病；相对风险与绝对风险以及对临床的帮助。

1.定义与分类

对于临床医生而言，疾病的定义和分类是十分重要的，前者明确疾病是否存在，后者则确定最佳干预时间和干预方案。目前CKD的定义为肾功能出现异常，并维持至少3个月。肾功能异常包括蛋白尿、电解质异常、影像学异常、eGFR＜60ml/min/1.73㎡等。

此外，CKD绝不是一个标签或者简单的一种疾病，它与许多临床结果密切相关，如心血管疾病（心衰、卒中、心血管死亡）、全因死亡、肾脏失功、降低生活质量等息息相关。

的确，单纯的GFR会因年龄、体重等而发生改变，但是在临床工作中，大部分医生并未仅根据eGFR水平而确诊CKD。因此，年龄不应该加入现如今的CKD定义中。换而言之，如果仅根据eGFR或GFR确诊CKD，那么CKD的确应加入年龄这一参考因素，但现在的确诊条件是全方位地评估了患者的蛋白尿、电解质、尿量等，因此CKD的定义中不需要加入年龄。

2.正常衰老与疾病

正常衰老是指与年龄呈正比的身体老化，那么肾脏的衰老是否与年龄密切相关呢？有研究指出，肾脏的正常衰老具有高度的可变性，每年的eGFR衰减量可在5~8ml/min/1.73㎡，而且有些人群可能出现肾小管的重吸收障碍。另有学者指出，与年龄相关的GFR下降本身并不是一个较大的问题，但这将降低肾脏的适应能力，使肾脏更易受伤。比如，在老年人群中急性肾损伤（AKI）和CKD的发生风险显著较高。

另有研究发现，在60岁时，大部分健康人群的GFR依然高于CKD确诊的GFR值。换而言之，正常衰老并不会使健康老人被确诊为CKD（图7）。

图7 三项大型研究的研究结果

而另有研究发现，一旦老年人群的eGFR降至45~59ml/min/1.73㎡，与尿白蛋白肌酐比（UACR）阳性，即UACR在30~300mg/g之间、卒中、死亡风险增加相关。

总之，正常的衰老并不会让大部分健康老人的eGFR＜60 ml/min/1.73㎡，而一旦老人的eGFR＜60 ml/min/1.73㎡，则其发生AKI、卒中、蛋白尿、死亡等不良事件的风险增加相关。

3.相对风险与绝对风险

目前，在国外大部分CKD进展风险预测工具都可以预测患者发生终末期肾脏病和心血管疾病的风险。对于男性、无糖尿病、非吸烟者、身体质量指数（BMI）为25kg/㎡、收缩压为1200mmHg、总胆固醇200mg/dL、高密度脂蛋白胆固醇为40mg/dL的患者，其年龄、eGFR不同与10年内心血管疾病发生风险的关系如下图（图8）所示。可见，不论年轻（40岁）患者eGFR是80还是50 ml/min/1.73㎡，其心血管疾病发生风险显著低于eGFR为80 ml/min/1.73㎡的80岁健康老年人。

图8 心血管疾病发生风险的预测结果

备注：展示的预测工具并未包含黄种人，不太适用于我国患者

同样的预测模型发现，不论80岁老年受试者的eGFR是40还是80 ml/min/1.73㎡，其3年内发生GFR下降40%的风险都显著高于40岁的正常（GFR=80 ml/min/1.73㎡）参与者（图9）。与同龄人相比，GFR正常的老年人群发生心血管事件或肾功能下降的风险较低，但与年轻人群相比，这些不良事件发生的风险较高。换而言之，GFR正常的老年人群发生不良事件的相对风险较低，但绝对风险较高。

图9 3年内GFR下降40%的预测结果

4.对临床的帮助

事实上，Adeera Levin, MD教授认为CKD的定义无需加入年龄，但年龄对CKD患者的管理起到十分重要的帮助。对于老年CKD患者，或老年CKD高风险人群，医生很容易通过年龄得知患者/人群有多种并发症的存在风险，或有复杂的病史。同时也明确与年轻患者或人群相比，老年人群更易因药物、感染、操作不当而引起各种不良事件（如AKI）；或者患者的肾功能改善潜力低于年轻人群。年轻CKD患者的肾功能恢复的可能性更高，但通常有其他病因、体征或疾病，如高血压、尿蛋白、系统性免疫疾病。

事实上年龄在CKD的管理中十分重要，然而它不应该纳入CKD的定义，可能更应该纳入CKD的分级，即和年轻患者相比，老年CKD患者发生CKD及合并症的风险更高。因此，对于不同年龄的患者，应采用不同的管理模式。

总的来说，两位教授都认为年老对于CKD患者的管理至关重要，但是其重要程度和临床意义可能存在一定分歧。那么，读者们认为CKD的确诊是否需要考虑年龄呢？请留下您的评论吧！