high impact clinical trials（上）

当地时间2023年11月2日至5日，美国肾脏病学会肾脏周（ASN kidney week）在费城隆重召开。作为全球首屈一指的肾脏病学会，本次会议将继续聚焦肾脏病领域的最新研究进展与前沿热点，为全球学者贡献一场丰富多彩的学术盛宴。本次肾脏周收纳了超过3000篇研究摘要，涉及了肾脏病的方方面面。

11月3日，high impact clinical trails的专场口头汇报会议如期举行。在会场上发布了8项重磅研究，本文选取了4项研究进行报道，其余研究将在明日放出，以飨读者。

一、斯帕森坦治疗FSGS

研究背景

目前，尚无获得批准治疗局灶性节段性肾小球硬化（FSGS）的疗法。斯帕森坦（Sparsentan）是一种双重活性内皮素血管紧张素受体拮抗剂（DEARA），已在一项2期研究中被证实可以减少FSGS患者的蛋白尿（相关阅读：WCN’23 热点速递丨局灶性节段性肾小球硬化研究进展迅速！）。那么，和现行治疗，如厄贝沙坦相比，斯帕森坦的疗效和安全性有无优势呢？

研究设计

这是一项3期、双盲、活性药对照的临床研究，旨在评估斯帕森坦和厄贝沙坦对FSGS的疗效和安全性（NCT03493685）。纳入研究的对象为8~75岁的，经肾活检或基因检测确诊的原发性FSGS患者。尿蛋白肌酐比（UPCR）≥1.5g/g；估算肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/min/1.73㎡。经2周的洗脱期（不接受肾素血管紧张素醛固酮抑制剂[RAASi]）后，患者按照1:1的比例分为斯帕森坦组（第一周：400mg/d；第二周开始800mg/d）和厄贝沙坦组（第一周：150mg/d；第二周开始300mg/d），持续治疗108周，停药后，还会继续随访4周，共计112周随访。

研究共计2个终点，即部分缓解终点和主要终点：①部分缓解终点为第36周时达到UPCR缓解的患者比例（UPCR≤1.5g/g和与基线相比下降≥40%）；②主要终点，分为eGFR长期斜率（第6周~108周）和eGFR总体斜率（第1天至108周）。

研究结果

斯帕森坦组入组184例，有168例患者完成研究，厄贝沙坦组则为入组187例，171例完成研究，两组的基线信息无显著差异。

与厄贝沙坦组相比，斯帕森坦组有更多患者达到了部分缓解终点，而且在第108周时，也有类似趋势（图1）。此外，从第6周开始，斯帕森坦组患者的蛋白尿水平就显著低于厄贝沙坦组（图2）。

图1 达到蛋白尿缓解的患者比例

图2 两组患者的蛋白尿变化曲线

在eGFR方面，厄贝沙坦组的eGFR斜率，特别是长期eGFR斜率显著大于斯帕森坦组（图3）。

图3 两组患者的eGFR斜率

此外，斯帕森坦组有更少的患者达到肾脏复合终点或终末期肾脏病（ESKD）（图4）。

图4 发生肾脏复合终点之间的差异

在安全性上，两组之间无显著差异，最常见的不良事件包括新冠、高钾血症、外周水肿和低血压。

总的来说，斯帕森坦在降蛋白尿水平和长期eGFR斜率方面，要优于厄贝沙坦，可能可以推迟部分FSGS患者进入ESKD的时间。

二、zibotentan+达格列净联合治疗CKD

研究背景

既往研究表明达格列净和zibotentan都可以显著降低非糖尿病慢性肾脏病（CKD）患者的肾脏疾病进展，那么两者联用对CKD患者的疗效是否更佳呢？

研究设计

一项 2b 期多中心、随机、双盲、主动控制、平行组剂量范围研究，以评估 Zibotentan 和达格列净对CKD患者的疗效、安全性和耐受性。

纳入标准为：①年龄≥18岁；②eGFR≥20mL/min/1.73㎡，且接受标准血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB）治疗；③尿白蛋白肌酐比（UACR）在150~5000mg/g之间；④从未接受过钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）或免疫抑制剂治疗；⑤身体质量指数（BMI）≤40kg/㎡。

研究主要终点为第12周时，UACR的变化；次要终点为血压和eGFR。

患者被分为4组分别为联合治疗组（Zibotentan 5mg+达格列净10mg）、Zibotentan（5mg）组、达格列净（10mg）组和纯安慰剂组。治疗14周后，即试验前安全监测阶段。患者再按照2:1:2的比例分为Zibotentan 1.5mg+达格列净10mg组、Zibotentan 0.25mg+达格列净10mg组以及达格列净10mg组，再接受为期12周的治疗，即最终试验阶段。

研究结果

研究发现，在试验前安全监测阶段，与安慰剂组相比，药物治疗会增加患者发生液体潴留的风险，然而，联合治疗组的风险低于药物单用。最后总计有447例患者进入了最终试验阶段，其中Zibotentan 1.5mg+达格列净10mg组、Zibotentan 0.25mg+达格列净10mg组以及达格列净10mg组各有179例、91例以及177例，三组基线信息无较大差异。

在第12周时，与达格列净单用相比，Zibotentan 1.5mg+达格列净10mg组、Zibotentan 0.25mg+达格列净10mg组的UACR下降更为显著，但在停药后，三组的UACR均出现显著增加，且最终水平一致（图5）。

图5 最终试验阶段，三组的UACR变化

而在血压和eGFR方面，三组也有较大差异（图6）。

图6 三组的eGFR和收缩压差异

此外，进一步研究表明，联合治疗对患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-c）、糖化血红蛋白和尿酸有一定改善。不过在安全性方面，Zibotentan 0.25mg+达格列净10mg组优于Zibotentan 1.5mg+达格列净10mg组。提示，应在高风险CKD人群中开展类似研究，且剂量首推Zibotentan 0.25mg+达格列净10mg。

三、螺内酯治疗血透患者的CV问题

研究背景

螺内酯长期被用于治疗血液透析患者的心血管疾病，但是螺内酯也可能导致患者发生高钾血症。那么，螺内酯用于血透患者的收益风险比究竟是怎样的呢？ALCHEMIST试验就此展开了详细研究。

研究设计

ALCHEMIST试验是一项国际、多中心、双盲、随机、安慰剂对照的事件驱动型试验，旨在评估有一种心血管（CV）合并症、异常或危险的血透患者中应用螺内酯的收益和风险。

研究中对CV的定义包括左心室肥厚、左心室射血分数＜40%、Cornell评分阳性等。排除标准包括高钾血症（血钾＞5.5mmol/L）、透析期间低血压，任何影响纳入的先前或伴随的临床疾病，由研究者酌情决定。

研究有为期4周的导入期，25mg螺内酯隔日服用一次，如果在导入期内有2次血钾≥5.5mmol/L则被排除研究。

研究的主要终点为首次发生主要心血管不良事件（MACE）的时间，包括非致死性心肌梗死、急性冠状动脉综合征、心衰住院、非致死性卒中或心血管死亡。

研究结果

总计纳入644例患者，其中螺内酯组320例，对照组（安慰剂）324例，两组基线信息无显著差异。这些患者主要来自于西欧的64个医疗机构。

在主要终点和其组成方面，两组无显著差异（P = 0.9619）。在亚组分析中，如果患者年龄＞75岁，则螺内酯对患者的CV呈负面影响，而年龄≤75岁，才有正面影响（图7）。

图7 亚组分析结果

在安全性方面，螺内酯组和对照组无显著差异，提示耐受较好。

研究提示，对于螺内酯的使用应根据血透患者的具体情况，进行调整，方能最大限度地增加螺内酯治疗的收益风险比。

四、甲基巴多索隆治疗DKD

研究背景

既往研究发现甲基巴多索隆可以增加糖尿病肾病（DKD）患者的eGFR，但一些2期和3期研究却发现，甲基巴多索隆对于部分DKD患者存在心血管相关风险，如基线BNP＞200pg/ml或既往心衰住院史的患者。那么，在排除上述患者后，甲基巴多索隆对DKD患者的疗效和安全性又如何呢？

研究设计

AYAME研究是一项随机对照研究，纳入研究的患者为DKD；eGFR在15~60ml/min/1.73㎡之间；UACR＜3500mg/g，且必须接受ACEi或ARB治疗。研究排除了BNP＞200pg/ml或既往心衰住院史的患者。所有入组患者按照1:1的比例分为甲基巴多索隆组（剂量为5mg/10mg/15mg根据患者反应调整）和安慰剂组，随访3年后，患者会停药16周，并完成最后一次随访。

研究的主要终点为由eGFR下降≥30%和ESKD组成的肾脏复合终点。关键次要终点为由eGFR下降≥40%和ESKD组成的肾脏复合终点。

研究结果

总计入组1013例患者，其中安慰剂组506例，甲基巴多索隆组507例，两组基线信息无显著差异。

在主要终点和关键次要终点方面，甲基巴多索隆组都优于安慰剂组（图8）。具体而言，甲基巴多索隆组主要终点事件的发生风险下降44%（HR = 0.56；95% CI，0.45~0.69；P＜0.0001）；次要终点下降31%（HR = 0.69；95% CI，0.55~0.87；P = 0.0018）。

图8 主次要终点的曲线图

但是在发生ESKD或eGFR下降≥53%方面，两组无显著差异。两组的eGFR平均水平方面，在用药期间，甲基巴多索隆组（蓝色）高于安慰剂组（灰色）（图9）。

图9 两组之间的平均eGFR

在安全性方面，两组无显著差异。

总的来说，在排除了BNP＞200pg/ml或既往心衰住院史的患者后，甲基多巴索隆的安全性较高，且可以延缓eGFR的下降，但不能显著降低患者发生ESKD的风险，对此还需要更多研究。