聚焦辅助，与TA同行 | 应杰儿教授、李海涛教授：“T+A”方案助力优化肝癌辅助治疗MDT决策，探寻个体化治疗获益

肝细胞癌（以下简称“肝癌”）术后复发是影响患者术后长期生存的重要因素，然而临床一直没有公认有效预防肝癌术后复发转移的治疗方案。近年来，以分子靶向治疗、免疫检查点抑制剂为代表的系统治疗在肝癌领域打开了“新天地”。以“T+A”方案为代表的靶免联合治疗更是填补了当前肝癌药物辅助治疗领域的空白，给肝癌术后高危复发患者带来更多的治疗选择，也为肝癌的临床实践带来了新的启发。基于此，罗氏制药中国联合医脉通共同打造“聚焦辅助，与TA同行”肝癌辅助治疗系列访谈，助力我国肝癌治疗迈向新台阶。本期特邀浙江省肿瘤医院应杰儿教授和福建医科大学孟超肝胆医院李海涛教授就肝癌辅助治疗MDT诊疗发表真知灼见。

精析肝癌MDT诊疗的现状与发展

近些年，肝癌的治疗取得了长足的发展，诊疗模式也从既往单一学科的治疗模式转变为多学科诊疗（MDT）模式，这种转变同时也为肝癌的治疗、患者的获益带来了显著影响。

李海涛教授表示，最早肝癌的治疗非常单一，以外科手术为主，辅以介入治疗。随着MDT诊疗模式在各个学科各种疾病中广泛开展后，肝癌的治疗也在这种转变中得到了快速发展。MDT起源于20世纪50年代，即由来自两个以上的多个相关学科，组成固定的工作组，针对某一系统疾病，通过定期会议形式，提出适合患者的最佳治疗方案，继而由相关学科单独或多学科联合执行该治疗方案。MDT模式首先应用于肿瘤等复杂疾病的诊疗过程中，目前在国内外的一些大型医院已经成为肿瘤诊疗的重要模式。通过这种多学科专家组协作诊疗模式，实现了以患者为中心、以多学科专家组为依托的有机结合，保障患者得到规范、个体化的诊疗。
和传统的普通会诊不同的是，传统的会诊是针对患者所面临的临时问题，临时找会诊医生，这种模式对于患者的诊断与治疗有一定的局限性。而MDT模式具有3固定的特点，固定的专家，固定的时间，以及固定的地点，涉及的专业领域也非常多，这是MDT诊疗模式的特点及优势所在。肝癌是一种异质性很强的肿瘤，肝癌辅助治疗目前方法较为多样，但疗效稍显不足，通过MDT讨论能为患者制定更加合适、个体化的治疗策略，提升患者获益。同时，MDT讨论不仅是以具体某一患者病情讨论为唯一目的，更应通过多个病例的讨论使专科医生更加了解各个科室的实际情况，明确自身优势和差距，积累丰富的经验，完善MDT诊疗流程与治疗策略，提高医院的肝癌诊疗水平，最终使患者获益。
应杰儿教授指出，MDT诊疗作为一种肿瘤诊治的新模式，所有瘤种都有可能从中获益。前些年发现，在肠癌肝转移中通过MDT诊疗能使患者的治疗得到更多学科的参与，并获得更好的预后。近两年MDT在肝癌中的应用也越来越成熟，这与肝癌的治疗手段愈加多样有关。局部治疗中，手术切除是肝癌获得根治性治疗的一个重要手段，放疗则在肝癌中相对敏感，TACE、HAIC等介入治疗对于原发性肝癌的局部控制也有较好的效果。系统治疗中，靶向治疗、免疫治疗近些年也逐渐兴起，为肝癌患者的生存带来了显著的获益。因此，随着治疗手段的不断增多，MDT诊疗就显得非常重要而且必要，其为患者带来的获益也将不断增长。

“T+A”方案为肝癌MDT诊疗决策助力

在肝癌MDT诊疗决策中，治疗方案的选择需遵循循证医学证据，但肝癌辅助治疗领域目前尚无统一的标准治疗方案，循证医学证据也有所不足。李海涛教授介绍，IMbrave050研究是肝癌辅助治疗领域首个取得阳性结果的III期临床研究，提供了重要的循证医学证据，为肝癌MDT诊疗决策助力，提升患者获益。

应杰儿教授也谈到，IMbrave050研究1显示，在术后高复发风险的肝癌患者中，相对主动监测组，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”方案）组经独立审查委员会（IRF）评估的无复发生存期（RFS）显示出统计的显著差异并且具有临床意义的改善（HR=0.72，P=0.012），即采用“T+A”方案辅助治疗使患者的疾病复发或死亡风险显著下降了28%。而且研究者（INV）评估的RFS与IRF评估的RFS也完全一致（HR=0.70，P=0.007）。该研究提示，“T+A”方案能够显著降低高复发风险的肝癌患者的术后复发率，改善患者生存获益，而且安全性可控。

作为IMbrave050研究的一个分中心PI，李海涛教授分享到，我们分中心也纳入了很多患者，为该研究的中期分析结果提供了数据，最终结果令人欣喜。未来，“T+A”方案有望成为肝癌辅助治疗的优选方案，继续优化MDT诊疗决策，惠及更多肝癌患者。

在谈及“T+A”方案等靶免联合治疗在肝癌MDT诊疗中的作用时，应杰儿教授表示，其是肝癌MDT诊疗中的一个重要组成部分。近两年，类似“T+A”方案的靶免联合治疗方案在各个III期临床研究中获得了较好的有效率，这也意味着靶免联合治疗的参与可使肝癌术后患者的复发风险有所降低，使患者获得更好的生存与预后。可以说靶免联合治疗方案的加入将使肝癌MDT诊疗模式更具优势，也能为患者带来更优获益。未来还需将有效的靶免联合治疗方案与手术、局部治疗等各种治疗手段有机结合，为患者提供更大的治疗空间与更好的生存获益。

更多探索，为肝癌术后患者寻觅个体化获益

为继续优化肝癌MDT诊疗决策，除了探索更加有效的辅助治疗方案外，确定肝癌手术切除后的早期复发情况以及探索可用于疗效监测和预后监测的指标也有一定帮助。

在刚刚结束的2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布了一项评估循环肿瘤DNA（ctDNA）的纵向监测对于确定肝癌手术切除后早期复发的研究（Abstract #960P）2。应杰儿教授介绍，这项多中心研究回顾性分析了66例肝癌患者的227份血浆样本。结果显示，队列A（28例I期患者）所有患者ctDNA均为阴性，且疾病无复发；队列B（21例II期患者）中9例（36%）患者检测到术后ctDNA阳性，其中6例出现临床复发，3例随访时间有限，ctDNA检测为阴性（n=16）的患者中，仅1人出现临床复发。

应杰儿教授表示，虽然这项研究是样本量较小的回顾性研究，但其对于思路的开拓是非常重要的，ctDNA的纵向检测目前已经在多个瘤种中获得了较好的数据，如肠癌中已经有大样本量的临床研究发现ctDNA的动态监测与远期复发之间存在较大的相关性，在胃癌、肺癌中ctDNA的动态监测也已经参与到术后的风险评估中。这项肝癌的研究则提示ctDNA的纵向检测值得开展更大样本量的探索，为肝癌的术后复发提供参考。

另外，2023年ESMO年会上还公布了一项探索在接受“T+A”方案治疗的患者中可用于疗效监测和预后监测指标的研究（Abstract #975P）3，李海涛教授简要解读了该研究结果。该研究入组了接受“T+A”方案治疗的134例患者，每3周进行一次血液和尿液检查，包括尿蛋白肌酐比值（UPCR）和甲胎蛋白（AFP）。结果显示，与OS显著相关的独立因素为治疗前白蛋白胆红素（ALBI）评分（P<0.0001）和AFP≥400 ng/mL（P=0.003）。与一线治疗中PFS相关的独立因素为第6周时的AFP下降（P=0.03）和第6周时的UPCR（P=0.002）。在第6-12周时疾病稳定的一线患者（n=36）中，第6周低UPCR（<0.24）患者（n=27）的PFS显著长于高UPCR患者（11.3个月 vs 4.6个月，P=0.02）。总的来说，“T+A”方案治疗期间UPCR和AFP早期变化的评估很有价值。可基于第6周时UPCR和AFP的变化，考虑6-12周时疾病稳定患者的治疗策略。

上述两项研究结果或可为优化肝癌术后辅助治疗提供参考，尤其是为采用“T+A”方案治疗的患者制定更加个体化的MDT诊疗策略，提高患者获益。

精益求精，MDT助推肝癌治疗未来发展

福建医科大学孟超肝胆医院在肝癌的MDT诊疗上已经有非常丰富的经验，李海涛教授介绍，最初前任院长刘景丰教授着手成立了MDT团队，开拓了本院的肝癌MDT诊疗模式，随后在曾永毅院长的带领下，不断建设肝癌MDT团队，并深入发展，目前已经开启了常态化的肝癌规范化诊疗基地eMDT交流会，涉及多个专科的共同参与，并联合省内外各地市级单位，通过线上、线下模式对疑难病例展开交流讨论，使每个患者得到最合适、临床获益最大的治疗。

李海涛教授补充，在我们MDT团队交流过程中发现，很多疑难病例仅通过外科手术或介入治疗并不能完美地解决所有问题，而随着靶向、免疫药物的推广，如“T+A”方案的应用为患者提供了更多可能。尤其是将“T+A”方案作为转化治疗时，很多患者因此获得了根治性切除的机会，甚至达到“临床治愈”。无论是延长患者的生存期，还是保障患者的生活质量，“T+A”方案都有明显优势。

当然，临床上肝癌MDT治疗模式的应用还面临着挑战，作为中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员，应杰儿教授指出，目前MDT管理模式多集中于大型医疗机构，受限于医疗资源、人员配备不足等因素，很多基层医疗机构的肝癌MDT规范化程度欠缺、规模建设滞后，而且我国肝癌MDT诊疗模式的临床应用及推广还不足。另外，目前的MDT诊疗一般要求固定的专家、时间与地点，但多个专科的专家往往难以在相同的时间聚集到相同的地点进行MDT讨论，因此临床上多是针对疑难病例进行MDT讨论，很难纳入所有病例。

为了改善现状，使患者获得更好的生存结局，未来还需进一步明确肝癌MDT模式的目的、制定MDT质控标准、完善MDT制度、大力推广MDT诊疗模式。同时可借助互联网医疗技术，以打破固定时间、固定地点、固定专家的限制，充分利用专家的碎片化时间，为基层医院患者服务。

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