指南共识|首个《晚期原发性肝癌精细化诊疗管理专家共识（2023年版）》发布， 助力中国肝癌精细化个体化诊疗管理

为了针对中国进展期原发性肝细胞癌患者的临床诊疗进行精细化管理，助力“健康中国2030”战略目标的实现，以王福生院士牵头的专家团队采用“德尔菲”共识形成法，共同制定了首个《晚期原发性肝癌精细化诊疗管理专家共识》（以下简称《共识》），界定了针对中国晚期原发性肝细胞癌患者的精细化分型标准及其相应优选治疗方案推荐，旨在为一线临床医务人员提供更加详细、科学、合理的个体化诊疗方案^[1]。

中国特色的晚期肝癌迫切需要精细化管理

原发性肝癌是我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因^[2]，且我国肝癌患者流行病学特征独特，绝大多数有肝炎病毒感染和/或肝硬化背景，合并门静脉高压比例高，肿瘤负荷大，分期相对较晚。每年的肝癌初诊人数晚期比例为39.0%~53.6%，治疗困难且复杂、生存期短。

图1 晚期原发性肝癌治疗复杂

不同分期肝癌患者的中位总生存期（mOS）差异较大，晚期（Ⅲ～Ⅳ期）患者mOS为14.9个月 ，其中Ⅲ期患者的生存跨度为6~48个月，与巴塞罗那临床肝癌分期（BCLC）C期患者的生存跨度4~30个月对应。我们从中不难发现诸如BCLC分期以及多个规范、指南或共识都存在对晚期肝癌的分型界定宽泛，且仅从癌栓分布、肝外转移情况的单一治疗角度展开阐述，相关优选治疗方案不明确的现象。因此，亟需针对中国特色的晚期肝癌患者，制定新的分级标准和管理方案，为患者提供精细化个体化诊疗管理。

针对不同晚期肝癌患者特征需进行精细化分期和治疗

由于肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）发生的部位、范围与预后密切相关；肝外转移累及器官类型及转移肿瘤数量等不同特点影响治疗选择和生存预后；同时肝功能Child-Pugh B级跨度大，Child-Pugh B7的患者肝功能代偿良好，而B8/9患者的肝功能较差且肝病相关不良反应及肿瘤治疗相关不良反应发生率更高，生存预后更差（6.0~9.0个月）。目前CSCO 指南、《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》等均提及以肝功能 B7 为界限的治疗方案选择标准，ORIENT-32、 IMbrave150、HIMALAYA等Ⅲ期临床试验也均将肝功能A级或B7以下作为纳入标准，因此，《共识》结合CNLC分期Ⅲ期纳入指标（门脉癌栓、肝外转移以及肝功能状态），并在此基础上，以肝功能B7为界进一步分组，同时关注门脉高压、肝外寡转移是/否、HBV DNA /HCV RNA 复制状态等，整合诊疗管理细节，首次提出中国晚期肝癌精细分型标准，并制定各个亚型优选推荐的治疗方案（具体分期方案路线见图2）。

图2 晚期原发性肝癌精细化诊疗管理分期与治疗路线图

（注：系统抗肿瘤药物治疗包括：一线治疗：信迪利单抗联合贝伐珠单抗/阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗/卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼/曲美木单抗联合度伐利尤单抗/多纳非尼/仑伐替尼/索拉非尼/奥沙利铂为主的系统化疗；二线治疗：瑞戈非尼/阿帕替尼/帕博丽珠单抗/卡瑞利珠单抗/替雷利珠单抗等；HCC：肝细胞癌；PVTT：门静脉癌栓；TACE：经动脉化疗栓塞；HAIC：肝动脉灌注化疗；MDT：多学科协作组）

01  Ⅲa期患者的分类管理

《共识》针对 IIIa 期肝癌手术切除、TACE/HAIC、放疗、系统治疗等的优先推荐给出参考意见，并提出系统治疗与其他局部治疗手段合理联合。其中免疫治疗联合靶向药物、免疫治疗的单药或联合治疗等策略用于可以手术切除肝癌的术前、围手术期及术后辅助治疗，有望进一步提高手术疗效（证据等级2，推荐B）。

推荐意见5：肝功能Child-Pugh A级或B级（≤7分），肿瘤局限于半肝，数量≤3个，原发病灶可切除，残肝体积及功能足够，PVTT Ⅰ~Ⅱ型，PS 0~1分的患者建议首选外科手术切除（专家共识度91%）。

推荐意见6：合并PVTT Ⅰ~Ⅱ型的患者建议术前接受三维适形放疗或术后行辅助性 TACE、放疗或系统抗肿瘤药物延缓/降低术后复发（专家共识度91%）。

推荐意见7：肝功能Child-Pugh A级或B级（≤7分），原发病灶不可切除、PVTT Ⅰ~Ⅱ型、肿瘤数目>3，或超出半肝，PS 0-1分的患者优先推荐局部TACE治疗，同时可联合消融、放疗及系统抗肿瘤药物治疗（专家共识度91%）。

推荐意见8：对于单纯TACE疗效欠佳的患者，应尽早开始TACE联合系统抗肿瘤药物治疗（专家共识度95%）。

推荐意见9：肝功能Child-Pugh A级或B级（≤7分），原发病灶不可切除、PVTT III~IV型，肝门区侧支循环良好、PS 0~1分的患者可行HAIC治疗（专家共识度 86%），联合药物治疗及管理方案参照III b2患者的系统治疗部分。

推荐意见10：肝功能Child-Pugh A级或B级（≤7分），原发病灶不可切除、PS 0~1分，PVTT Ⅲ-IV型肝癌患者，原发病灶及门静脉癌栓可行放疗（专家共识度 91%），联合药物治疗及管理方案参照III b2患者的系统治疗部分。

推荐意见11：对于肝功能Child-Pugh B级（>7分）晚期肝癌患者，建议首先恢复肝功能至Child-Pugh B7后再进行抗肿瘤治疗，期间可应用阿可拉定抗肿瘤治疗，或经肝病科专家参与的MDT会诊后确定治疗方案（专家共识度95%）。

02  Ⅲb期患者的分类管理

《共识》针对Ⅲb期肝癌，提出沿用其他瘤种寡转移定义，系统治疗需要贯穿治疗的全程，联合适当的局部治疗如放疗、TACE、HAIC、消融等。

推荐意见12：对于肝功能Child-Pugh A级或B级（≤7分），合并肝外寡转移，建议积极行局部治疗（专家共识度86%）。

推荐意见13：肝功能Child-Pugh A级或B级（≤7分）合并多处肝外转移，首选全身系统治疗为主，转移灶局部治疗需MDT讨论后确定是否进行（专家共识度 100%）。其中对于肝功能 Child-Pugh A 级或较好的 B 级（≤ 7 分）合并多处肝外转移的患者一线治疗推荐 ：信迪利单抗联合贝伐珠单抗（证据等级1，推荐A），阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（证据等级1，推荐A），多纳非尼（证据等级1，推荐A），仑伐替尼（证据等级1，推荐A）等方案。

推荐意见14：对于肝功能Child-Pugh B级（>7分），合并肝外转移，建议首先恢复肝功能至Child-Pugh B7后再进行抗肿瘤治疗，期间可经MDT讨论后选择系统抗肿瘤药物等治疗（专家共识度100%）。

03  病毒相关晚期肝癌患者的抗病毒管理

肝炎病毒感染是肝癌发生发展的重要危险因素。肝内病毒的有效抑制有助于延缓肿瘤进展进而延长患者生存期。目前我国84%的肝癌由HBV感染导致。《共识》首次提出HBV DNA、HCV RNA在抗肿瘤治疗过程中需要密切监测病毒再激活及对肿瘤不良预后的影响，并提出药物优选推荐意见。对于 HBV 相关肝癌患者若伴有HBsAg阳性，无论HBV DNA载量如何均建议抗病毒治疗；在抗肿瘤治疗期间均应根据患者情况选用强效低耐药的恩替卡韦、替诺福韦酯或丙酚替诺福韦等药物（证据等级1，推荐A）。

推荐意见15：HBV/HCV相关肝癌患者，HBsAg/HCV RNA阳性患者均建议立即启动抗病毒治疗（专家共识度100%）。

推荐意见16：接受抗肿瘤治疗的HBV、HCV相关肝癌患者有病毒再激活风险，建议治疗过程中严密监测HBV DNA、HCV RNA及肝功能状态并及时调整抗病毒治疗策略（专家共识度100%）。

04  晚期肝癌合并门静脉高压的系统治疗管理

《共识》提出重点关注不同抗肿瘤药物/组合对门静脉高压及其相关并发症的影响，并提出药物优选推荐意见。

推荐意见17：对门静脉高压合并肝癌患者，既要考虑肝癌的治疗，也应兼顾门静脉高压的管理。在系统治疗选择过程中，对于合并严重门静脉高压尤其食管-胃底静脉曲张严重伴红色征患者，谨慎选择含贝伐珠单抗的治疗方案，其他靶向药物需在医生密切监控下酌情使用（专家共识度95%）。

总结与展望

我国的肝癌在发病原因、疾病特征、疾病发展过程、治疗方法以及预后转归等多个方面与西方国家相比均有明显不同，具有高度异质性。《共识》在CNLC指南的基本框架下，结合最新发布的肝癌相关临床研究数据和报道，结合晚期肝癌IIIa、IIIb期主要分期因素，以肝功能B7 为界进一步分组，提出了更为精细的分型；同时在总结国内外相关研究和充分体现多学科合作的基础上，考虑肝功能、既往治疗方案和合并疾病，从国内患者的实际情况出发，制定针对不同特征患者治疗的优先推荐意见。

此外，编委会为方便一线临床医生及患者受益于该共识，特邀北京理工大学团队开发了《肝癌精细诊疗小助手》微信小程序，通过便捷的微信扫码（见图3）即可直达小程序，实现基于《共识》的建议生成，患者检索及共识查阅三大功能，助力临床医生为患者制定更详细、科学、合理的个体化诊疗方案，进一步帮助患者提高生存获益及生活质量。

图3 《肝癌精细诊疗小助手》微信小程序二维码

最后，编委会殷切期盼《共识》能快速普及并运用于临床，对规范我国肝癌诊疗的临床行为、保障医疗质量和医疗安全、优化医疗资源发挥积极的推动作用，造福我国晚期肝癌患者，同时，我们也欢迎各位同仁不吝提出宝贵意见，共同为中国肝癌诊疗水平的不断攀升而努力。

专家寄语

陆荫英教授：晚期原发性肝癌治疗复杂, 因此准确的分期对于肝癌临床诊疗至关重要。中国晚期肝癌患者占比高，具有较高的异质性，因此对于中国肝癌治疗来说，理想的肝癌分期诊疗需要结合肿瘤本身的发展情况、肝功能情况、患者的全身状况进行多维度的分析，特别是将肝功能>CHILD-PUGH 7分作为HCC肝功能分界更适合中国患者。本共识对III-IV型门脉癌栓患者的个体化治疗，肝外寡转移灶的积极治疗策略以及合并门脉高压或病毒性肝炎的患者都作出了详尽的解析和方案推荐，期望能为广大共同奋战在肝癌诊疗一线的临床医生日常工作提供参考依据，进一步推动中国肝癌诊疗规范化建设。

刘秀峰教授：肝癌系统治疗的快速进展催生MDT的新高度，如何在“三多”的场景下（多学科、多手段、多药物）精准化患者的治疗层级管理是业界近年来努力的方向和争论的焦点。东西方肝癌不一样、不同学科肝癌的治疗范式不一样、不同病程中的癌组织本身也不一样，这些流动的“异质性”对业界专家提出了严峻的挑战。本共识在王福生院士的领衔下，聚焦IIIa/IIIb期患者，同时兼顾背景肝病，提出了“中国特色”的精细化管理的范式，值得肝病同道、肿瘤内科同道借鉴参考，也一定可以助力肝癌的转化治疗，最终获益于广大患者。

夏锋教授：肝癌是我国第二位的癌症死因，且属于多基因病，疗效不佳，五年生存率至今不超过20%。近年来，肝癌的治疗方案逐渐增多，许多晚期肝癌病人得到临床治愈，甚至病理学治愈，给肝癌治疗领域注入了极大的推动力。然而，每一个晚期肝癌病人适用哪一种治疗方式，以及各种治疗方式之间的优劣比较目前仍较模糊。肝癌病人的细分化和个体化治疗是肝癌治疗发展的方向，有希望进一步提高每一个病人的疗效。《晚期原发性肝癌精细化诊疗管理专家共识》就是这一领域的有益尝试，有望促进这一方向的进一步发展。

孙惠川教授：原发性肝癌是目前我国常见恶性肿瘤及肿瘤致死病因，国内外各大指南、规范等的发布对我国原发性肝癌的规范化治疗推广发挥了重要的作用，然而由于晚期肝癌治疗个体差异显著，以指南、规范为基石制定更为精细的分级标准、适应不同肿瘤特征的个性化诊疗方案迫在眉睫。本次由王福生院士牵头发表的《晚期原发性肝癌精细化诊疗管理专家共识》针对CNLC III期患者不同的肿瘤特征、血管癌栓分级、远处转移以及肝功能状态、门静脉高压、乙型肝炎病毒复制状态等整合诊疗管理细节，制定晚期肝癌精细化分层的方案，提出相应的优选推荐治疗策略。相信本共识的发布可以为广大医务工作者提供更详尽的指导性建议。

李晓琼教授：精准分级是肿瘤有效治疗的基础，衷心希望临床共识与信息技术的结合能够更好的帮助临床医生开展辅助分级与临床病例管理。这次与临床共识共同发布的小助手是北理工团队与临床医生团队的一次联合尝试，未来团队希望在数据积累的基础上更好的基于人工智能分析与可视化算法给医生和患者提供更多诊疗的服务。