ESMO2023 | “功”观ESMO，陈功教授剖析初始不可切CRLM的转化治疗格局

前言    2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会已正式闭幕，ESMO大会涵盖基础研究、转化研究以及最新临床研究进展，为肿瘤领域的学者提供了广阔、卓越的学术平台。本届大会中，针对结直肠癌肝转移（CRLM）领域的探索令人瞩目，值此契机，医脉通特邀中山大学肿瘤防治中心陈功教授分享CRLM领域的重磅进展，并剖析CRLM的转化治疗格局。

CAIRO5研究——

CRLM领域的里程碑式突破

陈功教授：众所周知，肝脏是结直肠癌最常见的转移部位，CRLM经多学科治疗后，预后相对较好。对于可切除的肝转移灶，手术切除是首选策略；对于初始不可切除的肝转移灶，术前转化治疗序贯手术切除+/-其他局部治疗包括消融（射频、微波）或立体定向放疗（SBRT）等已基本成为临床共识。

在这一过程中，转化治疗的策略选择及临床获益是患者预后的关键影响因素。因此转化治疗一直是CRLM领域的研究热点，多项试验对这一方向进行了大量的探索，本次大会中我代表我们中心李宇红教授团队汇报的TRICE研究就是其中之一。在本届大会的口头报告专场，该领域的另一项重磅研究也公布了最新结果，那就是荷兰团队开展的CAIRO5研究。

CAIRO5研究共纳入521例患者，共分为2个人群4个组。其中A组和B组纳入原发灶位于右半结肠和/或RAS/BRAF突变型（右半和/或突变型肿瘤）患者，治疗方案分别为双药化疗（FOLFOX/FOLFIRI）+贝伐珠单抗或三药化疗（FOLFOXIRI）+贝伐珠单抗；C组和D组纳入原发灶位于左半结肠且RAS/BRAF野生型（左半野生型肿瘤）患者，治疗方案分别为双药化疗（FOLFOX/FOLFIRI）+贝伐珠单抗或双药化疗（FOLFOX/FOLFIRI）+帕尼单抗。研究的主要终点为无进展生存期（PFS），次要终点包括完全局部治疗（R0-1手术切除和/或消融治疗）率、总生存期（OS）和客观缓解率（ORR）等。

研究所纳入患者群的肿瘤负荷极为严重，中位肝转移灶数目为12个，最多达24个。研究者组织肝胆外科医生对患者的潜在可切除性进行了评估，A、B、C、D四组的潜在可切除率分别为88%、86%、82%、83%。

可以发现，这一研究设计大胆而富有新意，A组和B组旨在评估化疗强度对右半和/或突变型肿瘤疗效和安全性的影响，C组和D组旨在评估抗血管生成治疗对比EGFR单抗在左半野生型肿瘤中的应用。

“more is better”

右半和/或突变型肿瘤数据解读

陈功教授：首先，对于右半和/或突变型肿瘤，研究达到了主要终点。A组（双药化疗+贝伐珠单抗）的中位PFS为9.0个月，B组（三药化疗+贝伐珠单抗）则为10.6个月（HR=0.76；95%CI：0.60-0.98，p=0.03）。两组的完全局部治疗率分别为36%和51%，ORR分别为31%和54%，且差异均存在统计学意义。

而在今年更新的总生存数据方面，两组患者的中位OS分别为23.6个月和24.1个月，未达统计学差异。对于这一结果，我个人认为主要与全组患者中整体较低的完全局部治疗率及高肿瘤负荷患者较差的预后有关。首先如前所述，研究纳入的患者中位肝转移灶数目为12个，预后极不乐观。其次，A组中也仅有51%的患者接受了完全局部治疗，这是否能改善整组患者的OS获益，无疑是值得思考的。

尽管如此，进一步的分析显示，无论A组或B组，成功转化后接受手术或消融等局部治疗的患者中位OS均显著优于未接受局部治疗的患者（A组：15.6个月 vs. 39.3个月；B组：16.1个月 vs. 36.0个月），其中B组相较于A组，局部治疗后的中位OS提升了3个月以上。

这一数据提示我们，对于右半和/或突变型肿瘤，手术等局部治疗可以显著改善患者的生存获益，临床中应全力以赴提供更多的局部治疗机会。因此在患者身体状况允许的前提下，应优先选用三药化疗+贝伐珠单抗的转化治疗方案，以提高转化治疗的成功率。我相信，CAIRO5的这些发现很快将会改写各大指南，为右半和/或突变型肿瘤的临床诊疗提供新的思路。

EGFR单抗更胜一筹

左半野生型肿瘤数据解读

陈功教授：而将目光转移至左半野生型肿瘤，我们会发现一些更值得深思的结果。首先，研究的主要终点——C组（双药化疗+贝伐珠单抗）和D组（双药化疗+帕尼单抗）间的中位PFS无显著差异（10.8个月 vs. 10.4个月；HR=1.11，95%CI：0.84-1.48，p=0.46）。

D组的ORR显著优于C组（53% vs. 80%），然而令人遗憾的是，这一获益并未转化为R0/1手术切除率及总生存率的获益，两组的完全局部治疗率均为58%，中位OS分别为40.4个月和38.3个月（HR=1.02；95%CI：0.72-1.46，p=0.89）。然而相较于未接受局部治疗的患者，接受局部治疗患者的中位OS依然显著延长（C组：25.3个月 vs. 48.7个月；D组：16.1个月 vs. 57.6个月），其中D组相较于C组，局部治疗后的中位OS提升了近8个月。

关于ORR获益为何没有转化为完全局部治疗率的获益，我个人认为，对于左半野生型肿瘤，外科手术的技术已经几乎触及天花板，转化治疗所带来的肿瘤退缩对外科治疗的影响并不显著。例如，本研究中，肝胆外科医生评估的4组基线潜在可切除率分别为88%、86%、82%、83%，最终的完全局部治疗率分别为36%、51%、58%、58%。潜在可切除率更高的右半和/或突变型肿瘤的实际手术完成率反而更低，仅为41%和59%；而左半野生型肿瘤的手术转化率已经高达71%。

究其原因，这与左半野生型肿瘤的生物学行为更好、预后更佳是密切相关的。外科学领域有这样一句箴言——“在肿瘤外科的世界里，生物学行为是国王，治疗决策是皇后，技术操作仅仅是王子”。因此基于生物学行为的考虑，对于左半野生型肿瘤，肝胆外科医生通常的选择是“能切尽切”；而对于右半和/或突变型肿瘤，肝胆外科医生则会选择“该切才切”。

而着眼于OS获益，不难发现D组患者转化治疗成功并接受局部治疗后，生存时间远长于C组。这一结果提示我们，双药化疗+EGFR单抗治疗可以为接受局部治疗的患者带来更多的OS获益。另外，从外科安全性的角度来看，贝伐珠单抗转化成功后，由于潜在的出血风险，通常要在停药6周后方可安排手术；而EGFR单抗转化成功后，通常患者休息2周左右，化疗毒性降低后即可安排手术，EGFR单抗治疗无疑对外科更为友好。

因此，基于以上考虑，我认为左半野生型肿瘤应继续沿用双药化疗+EGFR单抗的转化治疗策略。

他山之石，可以攻玉

更多思考，更多启迪

陈功教授：综合以上结果，结合TRICE、CAIRO5等CRLM领域的研究进展，CRLM患者的治疗格局已经极为清晰：

首先按照原发灶部位和基因表型将患者分为左半野生型肿瘤和右半和/或突变型肿瘤，对于左半野生型肿瘤，优先考虑双药化疗+EGFR单抗；对于右半和/或突变型肿瘤，在患者可耐受的前提下，首选三药化疗+贝伐珠单抗，若患者无法耐受三药化疗，则备选双药化疗+贝伐珠单抗。

而除此之外，CAIRO5也留给了我们更多的思考。例如，对于针对左半野生型结直肠癌开展的研究，PFS是否适合作为主要终点？单纯肝转移结直肠癌患者和其他部位转移结直肠癌患者的生存结局存在差异，该研究结果是否可推广应用？等等疑问，不一而足。

以上诸多问题需要更多更深入的研究进行探索，期待未来我们可以发现更多的新成果，以造福更多的结直肠癌患者。