2023-11-16 19:48:00来源:医脉通阅读:5次
一年一度的全球肿瘤学盛会——欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会于10月20-24日在西班牙马德里召开。会上,EXTENTORCH研究数据重磅公布,并入选最新突破摘要(LBA)。医脉通特邀EXTENTORCH研究分中心的主要研究者湖南省肿瘤医院邬麟教授,聚焦广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)诊疗难题,分享解读研究进展,谈治疗新格局。
医脉通:ES-SCLC由于进展快、易转移、预后差,一直是肺癌治疗领域的难题。能否请您结合临床经验谈谈,目前我国ES-SCLC的治疗现状如何?
邬麟教授:
SCLC是一种侵袭性疾病,约占所有肺癌的15%,确诊时大部分患者已为广泛期。ES-SCLC患者的5年生存率不足2%,整体中位无进展生存期(PFS)不足6个月,中位总生存期(OS)不足10个月。几十年来,铂类联合依托泊苷化疗一直是ES-SCLC的标准一线治疗方法,但并未带来显著的生存获益改善。同时,虽然预防性脑照射(PCI)、胸部放疗对ES-SCLC有一定治疗价值,但在整个放化疗时代,SCLC患者的长期生存率仍未有提高。
直至近年来,以针对程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)或程序性死亡配体1(PD-L1)为代表的免疫检查点抑制剂(ICI)出现,打破ES-SCLC治疗30余年的沉寂,为ES-SCLC治疗带来了新的曙光,建立了新的治疗标准。IMpower133研究首次证实PD-L1抑制剂阿替利珠单抗联合化疗改善了ES-SCLC患者的生存,随后CASPIAN研究证实了另一款PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗亦可改善ES-SCLC患者的生存。此外,我国自主研发的一款PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC也获得了阳性结果,进一步证实PD-L1抑制剂联合化疗是能够让ES-SCLC患者获得生存改善的新的标准治疗选择。而ASTRUM-005研究也首次证实了PD-1抑制剂斯鲁利单抗联合化疗显著改善ES-SCLC患者的生存,而且让中位OS达到了新的高度。
目前在我国,两款国际原研的PD-L1抑制剂都已经获批ES-SCLC一线治疗适应证,中国ES-SCLC的治疗已经和国际接轨。另外,我国自主研发的PD-L1抑制剂阿得贝利单抗和PD-1抑制剂斯鲁利单抗在今年也获得了ES-SCLC一线治疗的适应证,并写入了《CSCO小细胞肺癌诊疗指南(2023年版)》,走入临床。
令人欣喜的是,在刚刚结束的ESMO大会上,EXTENTORCH研究重磅公布,再次展现了国产原研PD-1抑制剂特瑞普利单抗的强劲实力,为我国ES-SCLC患者免疫治疗又添新的治疗选择。
医脉通:EXTENTORCH研究在ESMO大会上重磅公布,并入选LBA,备受国内外专家的关注。能否请您简要介绍该研究的设计和结果如何?您认为,该研究结果的公布将为我国ES-SCLC临床实践带来哪些影响?
邬麟教授:
EXTENTORCH研究是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的III期临床研究,旨在对比特瑞普利单抗或安慰剂联合依托泊苷及铂类在一线治疗ES-SCLC的有效性和安全性。该研究由吉林省肿瘤医院程颖教授担任主要研究者,在全国51家临床中心联合开展。主要研究终点为PFS和OS,次要研究终点为盲态独立中心病理(BIPR)评估的PFS、客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率(DCR)、反应时间(TTR)、OS率、不良事件(AE)/严重不良时间(SAE)发生率、6个月和1年的PFS率等。
图1. EXTENTORCH研究设计
研究结果显示,从2019年9月至2021年5月,来自中国48个中心的442例患者入组,其中223例和219例患者随机分配至特瑞普利单抗组和安慰剂组。截至2022年2月28日,中位随访时间为11.8个月,特瑞普利单抗显著改善PFS(5.8个月vs 5.6个月,HR=0.667,95%CI:0.539-0.824,P=0.0002)(图2)。截至2023年4月20日的最终OS分析中,特瑞普利单抗组的OS显著改善(14.6个月vs 13.3个月,HR=0.798,95%CI:0.648-0.982,P=0.0327)(图3)。300例患者的全外显子组测序(WES)结果显示,无论肿瘤突变负荷(TMB)状态如何,PFS和OS的改善相似。整合素介导的局灶黏附复合物的基因组改变与特瑞普利单抗组PFS和OS的不良预后相关。特瑞普利单抗联合化疗具有可控的安全性,未观察到新的安全性信号。
图2. PFS分析(根据RECIST v1.1评估)
图3. OS分析
EXTENTORCH研究的重磅公布,证实了特瑞普利单抗联合化疗可显著改善ES-SCLC患者的PFS和OS,并具有可耐受的安全性。需要指出的是,特瑞普利单抗也成为该领域首个取得预设双终点双阳性结果的PD-1抑制剂。OS是临床研究的“金标准”,也是研究者和患者关注的研究终点,代表了生存获益的程度。但PFS结果同样具有重要的临床意义,能够评价治疗方案能否延缓疾病进展、改善生活质量,是不可或缺的重要评估指标。EXTENTORCH研究结果进一步肯定了特瑞普利单抗的强劲实力,为ES-SCLC带来了疗效更优、可及性更佳、极具效价比的治疗新选择。
值得期待的是,基于该研究结果,国家药品监督管理局(NMPA)已受理特瑞普利单抗联合依托泊苷和铂类用于ES-SCLC一线治疗的新适应证上市申请。这也是特瑞普利单抗在中国递交的第十项上市申请,期待早日获批,让我国更多ES-SCLC患者获益。
医脉通:能否请您结合经验谈谈,如何看待SCLC免疫治疗疾病进展后,免疫跨线治疗对于OS的影响?EXTENTORCH研究中对照组有更多的患者在肿瘤进展后接受了后续抗肿瘤治疗,这是否对两组的OS差距造成了影响?作为EXTENTORCH研究的分中心PI,您如何看待这个问题?
邬麟教授:
对于ES-SCLC来说,目前已有多项真实世界研究提示,免疫“跨线治疗”,即根据研究者的判断,选择是否继续免疫治疗或免疫联合二/后线化疗治疗,对于整体OS的获益有一定帮助。其获益的可能机制之一在于新化疗方案可能刺激产生新抗原,从而激活免疫治疗的进一步获益,获得较好的疗效。但目前PD-(L)1多种多样,如何筛选合适的药物或联合治疗方案尚未明确,相关循证医学证据级别不足,仍需开展大样本量、前瞻性的临床研究。
近年来,随着ES-SCLC领域越来越多免疫等抗肿瘤新药的研发和临床研究的开展,OS带来显著提升,但各研究中患者在接受研究治疗后的后续抗肿瘤治疗存在较大差异,对OS结果造成不同程度的影响。在EXTENTORCH研究中,对照组有更多的患者在肿瘤进展后接受了后续抗肿瘤治疗,其中25.6%患者再次接受了PD-(L)1治疗,对比实验组仅13.9%,为对照组带来了生存偏移,缩小了两组间OS获益差距。但特瑞普利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC,较单纯化疗仍然显著改善了患者的OS结局(图3)。并且,1年OS率达64.1%,在一众研究中脱颖而出,初步显示了特瑞普利单抗带来的长生存获益趋势和潜力。
ES-SCLC免疫治疗进展不断,也历经波折。此次,EXTENTORCH研究的重磅公布为我国ES-SCLC治疗带来治疗新选择。作为国产原研PD-1抑制剂,特瑞普利单抗疗效卓越,安全可控可耐受,并且具有更高的可及性和更优的效价比,为我国ES-SCLC患者提供了长久生存的机会,让更多患者从免疫治疗中获益。
医脉通:在您看来,目前我国ES-SCLC的治疗,还存在着哪些未被满足的治疗需求?
邬麟教授:
在免疫治疗的加持下,ES-SCLC患者的OS达到了一定程度上的提高。但目前在SCLC领域OS提升并未满足治疗需求,整体上仅约15个月,5年生存率不足2%,与非小细胞肺癌(NSCLC)相比还有较大差距,尚未取得重大突破。
目前国内已获批用于SCLC的PD-(L)1单抗阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、斯鲁利单抗、阿得贝利单抗,为SCLC患者带来希望,但SCLC整体治疗费用负担仍较重。期待特瑞普利单抗能够尽快获批,早日写入指南,纳入医保,步入临床,为我国ES-SCLC患者带来疗效优异,减轻医疗费用负担,带来治疗新选择,点燃生命新希望。
免疫治疗在SCLC领域的进展,为SCLC诊疗带来了新的起点。步入免疫治疗时代,仍存在着诸多困难与挑战,OS改善幅度有限,需要进一步寻找精准的生物标志物和治疗靶点,筛选最佳的获益人群,探索适宜的治疗策略和新模式等,期待更多研究结果的公布,一步又一步的不断突破,指引ES-SCLC的诊疗方向,造福更多患者。