CUA 2023 | 纪志刚教授：输尿管下端尿路上皮癌的保肾治疗策略

前言

2023年10月19-21日，第三十届全国泌尿外科学术会议（CUA2023）在北京国家会议中心圆满召开。本届会议大咖云集、坐而论道，汇聚多方智慧，探讨泌尿外科诊疗领域最新学术成果、创新技术及临床实践经验。本届大会上，中国医学科学院北京协和医院纪志刚教授就上尿路尿路上皮癌（UTUC）的治疗现状及输尿管下端尿路上皮癌（UC）的保肾治疗策略进行了精彩分享，医脉通整理如下。

纪志刚教授首先介绍了中国人群UTUC的流行病学特点：与西方人群相比，中国人群UTUC发病率更高，2018年全国32家中心住院患者的初步调查结果显示，国人UTUC占尿路上皮癌平均比例为17.9%（9.3-29.9%）。此外，东西方UTUC病因学和症状也存在差异，除遗传因素、吸烟、含芳香胺类毒物的接触史外，国人UTUC的一个重要病因是马兜铃酸类物质接触史。马兜铃酸可通过同DNA片段结合形成合物，导致碱基错配而出现大量基因突变，具有马兜铃酸暴露史的UTUC患者往往合并慢性肾脏病，多见于女性，且膀胱及对侧复发率更高。

UTUC手术治疗现状及保肾手术策略

手术治疗是UTUC患者治疗的主要方式，纪志刚教授提示到，在为患者选择治疗方式时，临床医生通常在术前将患者划分为“低危”与“高危” ，从而分层治疗。在2022版CUA UTUC诊断治疗指南^[1]中，UTUC的危险分层为：

低危UTUC：（需要满足下列所有条件）

1.单发性肿瘤。

2.肿瘤直径＜2cm。

3.细胞学检查未检测到高级别肿瘤。

4.输尿管肾盂镜活检提示低级别肿瘤。

5.CT检查未发现肿瘤浸润生长。

高危UTUC：（只需满足下列任何1个条件）

1.合并肾积水。

2.肿瘤直径≥2cm。

3.细胞学检查提示高级别肿瘤。

4.输尿管肾盂镜活检提示高级别肿瘤。

5.多灶性肿瘤。

6.既往曾因高级别膀胱癌做过根治性膀胱全切术。

7.存在多种组织学类型。

8.CT检查提示肿瘤浸润性生长。

根据对肾脏的处理，UTUC的手术可分为根治性肾输尿管切除术（RNU）和保留肾脏手术（KSS）。目前RNU仍是UTUC治疗的金标准，手术范围包括肾、输尿管全长及输尿管膀胱壁内端。但对于特定情况的输尿管癌患者，尽管肿瘤分层为高危，如孤立肾、双侧上尿路肿瘤、肾功能不全、病变对侧肾脏有潜在危害肾功能的疾病等，在充分评估之后可以考虑进行KSS。对于低危或单发、低分期分级和输尿管下端肿瘤，也可尝试采用KSS。纪志刚教授为我们介绍道，KSS根据操作方式的不同，主要分为肿瘤段输尿管切除+吻合（SU，节段切除+端端吻合、壁内段切除+膀胱再植等）和腔内手术 （ER，逆行输尿管镜[URS]、顺行经皮肾镜手术[PC]等）两类。

目前已有多项KSS与RNU的比较性研究，在总生存（OS）和肿瘤特异性生存（CSS）方面两者似乎无明显差异。一项系统综述^[2]收集了10项对比SU和RNU的研究数据，结果发现SU组和RNU组患者在3年、5年或最后随访的CSS方面均未有显著差异，这些结果在基于分期、分级的亚组分析中保持一致，并且两组患者之间的各时间点的OS、无远处生存率（MRFS）以及无局部复发生存率（LRFS）和膀胱无复发生存率（BRFS）估算相似，尽管整体趋势表明SU肿瘤学预后相对更差，但在单变量和多元分析中，SU组和RNU组在CSS或任何其他肿瘤预后方面没有显著差异；5项对比URS和RNS的研究发现，URS组和RNU组在5年和10年的CSS方面未有显著差异，但基于分级、分期的亚组分析显示，高分级UTUC接受URS治疗的患者存在更高的癌症特异性死亡风险、远处转移和复发风险，在低分级患者中，RNU组的OS更高；另外2项对比PC和RNU的研究结论存在一定矛盾，1项研究提示两种手术的生存结果相似，但另1项研究提示PC组的CSS和局部复发时间更短，尤其是在高级别UTUC患者中；另还有7项手术对比KSS（未明确手术方式）合RNU的研究，提示两组患者在5年和10年的CSS方面未有显著差异，但在病理G2及以上的UTUC患者中，KSS组癌症特异性死亡风险、远处转移和复发风险更高。

基于以上的文献综述及总结，纪志刚教授归纳到：（1）在CSS和其他肿瘤学预后数据方面，低危险分层的SU与RNU之间没有发现显著差异；（2）只有低分级和非侵袭性肿瘤的患者行腔内手术（URS或PC），能获得与RNU类似的CSS，但内镜治疗仍然增加了UTUC的局部复发风险；（3）似乎可行的做法是首先为低风险患者（单一病灶、病理G1、非侵袭性肿瘤）提供选择性的KSS，这一策略应该特别适用于URS手术；（4）SU的适应症似乎可适当放宽，因为研究中SU组中的高分级和部分具备侵袭性特征的患者在CSS上与RNU手术无明显差别；（5）PC与RNU手术在肿瘤学效果上的比较目前证据不足。

非手术的保肾治疗策略

除手术以外，输尿管下端UC的保肾治疗策略还包括哪些内容？纪志刚教授表示，临床医生需通过传统影像学检查（如B超、CT尿路造影、MRI与静脉尿路造影检查等）和新型尿液肿瘤标记物（如包括NMP22，BTA，尿液荧光原位杂交技术[FISH]，尿游离DNA突变，尿液DNA甲基化及尿液代谢组学等），在术前明确UC的诊断。在这一方面，纪志刚教授特别提到，北京协和泌尿外科团队应用高通量液相色谱-质谱联用技术开展了一项研究，旨在筛选高级别和低级别UC的标志物并应用代谢物模型区分高级别和低级别UC，研究发现由4-硫酸化多巴胺，门冬氨酰-组氨酸，酪氨酰-甲硫氨酸构成模型诊断UTUC，在外部验证组中工作特征曲线下面积（AUC）为0.838，表明该模型可用于高级别和低级别UC的鉴别，但该工具价格昂贵，未来还需进一步优化。

其次，KSS术后可考虑采用丝裂霉素C和卡介苗辅助联合灌注治疗以进一步降低局部复发的风险。但由于上尿路特殊的解剖结构和生理特征（无存储能力，肾产生的尿液向下流动而不断冲洗），KSS术后的辅助灌注疗法目前发展缓慢，用肾造瘘管或输尿管支架管进行上尿路的局部灌注治疗在临床开展并不多，纪志刚教授表示，该方法尚需要高质量的循证医学证据支持。最后，临床医生和研究者还可基于不同机器算法构建KSS术后局部复发的可靠工具，预测患者的复发率，及时为患者提供个性化指导治疗。

专家小结

综上，纪志刚教授总结道：（1）保留UTUC患者肾脏的手术治疗仍然是一个具有挑战性的需要继续探索的领域，目前所有研究均为回顾性且样本量较小，高等级证据的缺乏使目前所得结论的可信度存疑；（2）在保肾术后如何降低同侧输尿管肿瘤的复发率非常关键，而对于KSS非绝对性适应证患者，应进行审慎的个体化评估，在保证肿瘤学预后的前提下选择治疗方式。

[1]黄健, 等. 中国泌尿外科和男科疾病诊断治疗指南: 2022版[M]. 科学出版社. 2022.

[2]Seisen T, Peyronnet B, Dominguez-Escrig JL, et al. Oncologic Outcomes of Kidney-sparing Surgery Versus Radical Nephroureterectomy for Upper Tract Urothelial Carcinoma: A Systematic Review by the EAU Non-muscle Invasive Bladder Cancer Guidelines Panel. Eur Urol. 2016;70(6):1052-1068.