CCHIO热点速递 | 张清媛教授：百家争鸣之际，试问复发难治DLBCL，谁主沉浮？

乘八面来风，应万众期盼！近日，“2023中国整合肿瘤学大会淋巴瘤分会场暨中国抗癌协会淋巴瘤专委会学术年会”已于宁夏银川以线上线下联动形式顺利召开。本次大会秉承“肿瘤防治 · 赢在整合”主题，汇世界星火、集八方河川，淋巴瘤精英们齐聚一堂，在学术交流与碰撞中，绘制淋巴瘤的未来诊治蓝图。CCHIO淋巴瘤分会场会议时长共计1.5天，线下参会人数1000余人，线上超过5000余人次观看了此次会议！

本次会议在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院张清媛教授的开场致辞中拉开序幕。会议内容涵盖全面，从各个亚型淋巴瘤诊疗进展、新药在淋巴瘤中的应用探索以及临床诊疗中的困惑等不同角度进行了精彩纷呈的专题报告，现场讨论气氛热烈。

会议中，张清媛教授为我们剖析了当前复发难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）治疗进展，特进行整理汇总，以飨读者。

剥茧抽丝，一窥R/R DLBCL未解之题

DLBCL是一种来源于成熟B细胞的侵袭性肿瘤，是最常见的NHL类型，约占全部NHL的25%～50%，中国患者更为显著，因此，做好DLBCL患者的全程诊疗与管理至关重要。利妥昔单抗的出现，开启了DLBCL患者的免疫治疗时代，使50%-60%的患者在一线治疗后达到完全缓解（CR），有机会实现治愈，但依然有大约30–40%的DLBCL患者会在一线治疗后复发，10%为难治性疾病。若不进行治疗，这些复发/难治性DLBCL预后差，预期生存仅3–4个月。

图1 R/R DLBCL当前诊疗现状

既往，针对R/R DLBCL患者管理主要分适合ASCT与不适合ASCT两条路径进行。对于适合自体造血干细胞移植（ASCT）的患者，诸多研究表明，接受ASCT可在一定程度上改善患者的长期生存；但不同情况下的患者，例如原发难治、早期复发、晚期复发，接受ASCT后的疗效与长期生存仍存在较大差异，应进行分层分析。此外，R/R DLBCL患者中有很大一部分因年龄、体能状况或并发症的原因，不适合进行ASCT，既往治疗选择较为受限，这些患者生存结局较差。

图2 不同患者接受ASCT疗效及预后差异

百家争鸣，为R/R DLBCL患者赋能新生

新药的出现，例如双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）、嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗、选择性核输出蛋白（XPO1）抑制剂、单克隆抗体等，为R/R DLBCL患者带来新的治疗希望和选择。

【双特异性抗体】

当前，针对R/R DLBCL患者，已有多种CD20/CD3双特异性抗体正在开展临床研究，并在近两年国际会议上多次进行数据更新。

图3 当前正在开展临床研究的CD20/CD3双抗对比

临床关注度较高的格菲妥单抗，是一种独特“2:1”结构的靶向CD20×CD3、全人源化、全长的、IgG1样双特异性抗体，具有更强的B细胞抓取能力和作用效力，可以在安全耐受的前提下加强杀伤肿瘤细胞的能力。近日，该药物已在中国获批，用于治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者。其获批主要基于NP30179研究的关键II期扩展队列数据。

该研究是一项多中心、开放标签、单臂临床试验，共纳入155例R/R DLBCL患者，其中154例接受了至少1剂研究治疗（奥妥珠单抗或格菲妥单抗）。入组患者均为≥2线治疗后（包括CD20单克隆抗体、蒽环类药物），所有患者在接受奥妥珠单抗预处理后，根据阶梯剂量递增策略接受12个周期（约8.3个月）格菲妥单抗治疗。

图4 格菲妥单抗关键II期研究设计

中位随访12.6个月，整体人群的客观缓解率（ORR）为51.6%，CR率为39%。12个月的无进展生存（PFS）率与总生存（OS）率分别为37.1%和77.6%，中位PFS与OS分别为4.9个月和11.5个月。Landmark分析显示，格菲妥单抗治疗后第三周期前达CR或治疗结束时达CR患者PFS和OS更佳。安全性方面，大多不良事件可控，因不良反应所致停药的发生率较低（仅3%），最常见的不良事件为细胞因子释放综合征（CRS），但大多数轻微，≥3级CRS发生率仅4%，且大部分发生在第一周期。

图5 格菲妥单抗关键II期研究疗效数据

与同类药物相比，格菲妥单抗中位缓解时间较短，在中位42天即达到CR，其CR率高达52%；此外，其中位缓解持续时间（DoR）达18.4个月，中位完全缓解持续时间（DoCR）达26.9个月，具有潜在的长期生存获益。格菲妥单抗12个疗程固定周期给药，无需治疗至疾病进展也是其一大亮点，更有利于患者的长期用药，提高患者的治疗依从性及其生活质量。

图6 格菲妥单抗与同类药物数据的横向对比

【ADC】

维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，简称Pola）是全球首个靶向CD79b的ADC药物，已在国内获批用于联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松适用于治疗既往未经治疗的DLBCL成人患者，以及联合苯达莫司汀和利妥昔单抗用于不适合接受造血干细胞移植的R/R DLBCL成人患者。

在全球62家中心开展的一项随机对照研究（GO29365研究），探索了Pola联合苯达莫司汀、利妥昔单抗（Pola-BR）在不适合移植R/R DLBCL中的疗效，2022年ASH会议披露了该研究5年的最终分析结果，包括lb期安全性试验、II期随机试验和扩展队列，三个队列的中位随访持续时间分别为77.4个月、59.9个月和29.2个月。结果显示，Pola+BR组IRC评估的CR率为40.0%，BR组为17.5%；接受Pola+BR治疗的患者随后入组扩展队列，CR率为38.7%。

图7 GO29365研究设计

在随机队列中，对比BR组，Pola-BR组显著提高患者的最佳客观缓解率[BOR]（62.5% vs 25.0%）、CR率（42.5% vs 17.5%）以及最佳CR率（52.5% vs 22.5%），达到缓解患者的进展或死亡风险降低了40.0%。扩展队列的疗效结果也与随机队列一致，提示Pola-BR在延长随访中维持高缓解率，助更多患者达深缓解。

图8 GO29365研究5年长期随访疗效数据

中位随访59.9个月，Pola-BR组患者获得了持续的生存获益，总生存期（OS）延长近3倍（12.4个月 vs. 4.5个月），死亡风险降低近60%。在安全性方面，Pola-BR安全性可控，未观察到新的安全事件。此外，Pola与R-ICE方案的联合应用，亦取得了不错的疗效，挽救治疗后CR率达56%，61%患者完成ASCT。

图9 GO29365研究5年长期随访生存数据

Loncastuximab Tesirine是首个靶向CD19的ADC药物，其单臂、开放标签的Ⅱ期研究（Lotis-2研究）显示，ORR达48.3%，1年和2年的PFS率分别为33.5%和25.9%。常见的不良反应为血细胞减少、转氨酶升高、外周水肿等。

图10 Lotis-2研究设计

【CAR-T细胞治疗】

既往ZUMA-1、JULIET、TRANSCEND等诸多临床研究显示，靶向CD19的CAR-T细胞治疗可在三线以上患者治疗中表现出持续缓解，中位PFS分别为5.9个月、2.9个月与6.8个月。

图11 CAR-T在R/R DLBCL患者3L治疗中的疗效数据

针对CAR-T应用于二线的治疗亦有许多探索，例如ZUMA-7、TRANSFORM、Belinda研究等，但各研究结论尚不一致，仍有待更多的研究数据予以支撑。

图12 CAR-T在R/R DLBCL患者2L治疗中的疗效数据

CAR-T为R/R DLBCL患者带来了新的治疗选择，但其制备周期长、患者筛选严格、费用昂贵等因素也制约了CAR-T细胞目前在临床上的广泛应用。此外，尽管应用了CAR-T细胞治疗，依然有许多患者会出现疾病复发。

【其他药物与联合治疗探索】

塞利尼索是全球首个全新机制的口服XPO1抑制剂。一项国际、多中心、开放性II期临床研究（SADAL研究）结果显示，整体人群的ORR为28%, CR率为12%。中位随访11.1个月，中位DOR达9.3个月(CR患者可达23个月)，中位OS达9.1个月，证实塞利尼索单药即可显著延长R/R DLBCL患者生存。

图13 SADAL研究设计

Tafasitamab是一款靶向CD19的人源化单克隆抗体。该药物联合来那度胺治疗不适合ASCT的R/R DLBCL成人患者的开展单臂、开放、多中心临床II期研究（L-MIND研究）正在进行中。结果显示，整体人群的ORR可达60%，CR率为43%。中位随访33.9个月，整体人群的中位PFS为11.6个月。常见不良反应主要为血液学毒性，主要发生在联合治疗期间。

图14 L-MIND研究设计

在联合治疗方面，双抗与ADC的联合治疗模式也为R/R DLBCL患者提供了1+1＞2的临床获益。在较长随访期中，格菲妥单抗+Pola治疗R/R DLBCL患者显示出高缓解率和缓解持久性，ORR达78%，CR率达56%，6个月PFS率和DoCR率分别为58.7%和89.2%，且未出现新的安全性问题。

图15 格菲妥单抗与Pola联合应用疗效数据

小结

既往，R/R DLBCL患者经传统治疗后生存结局不佳，亟需更为有效的治疗手段。近年来，CD20/CD3双抗（如格菲妥单抗）、ADC类药物（如维泊妥珠单抗）、CAR-T等药物层出不穷，为R/R DLBCL患者提供了新的治疗选择与机遇，显著延长了此类患者的长期生存。百家争鸣，百花齐放。未来，如何充分发挥不同机制药物的治疗优势，为每位患者制定最适宜的治疗策略，成为值得深入探索的一大难题。期待未来，多方齐心协力，能助力R/R DLBCL患者到达“治愈”的彼岸。