CCHIO2023|孙大强、黄鼎智教授：突破疗效瓶颈制约，重塑肺癌治疗选择

免疫治疗引领了非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的新时代，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫单药、免疫+化疗已广泛用于晚期NSCLC的一线及后线治疗中，同时，除了单克隆抗体，双特异性抗体也不断发展，国内外双特异性抗体相关临床试验逐渐增多，并持续取得可喜的结果。在2023年中国整合肿瘤学大会成功举办之际，医脉通有幸邀请到了天津市胸科医院孙大强教授以及天津医科大学肿瘤医院黄鼎智教授，为我们深入解读肺癌治疗领域的最新研究成果和进展，以便临床更好地了解肺癌治疗领域的发展趋势。

奋楫笃行 免疫治疗不断书写NSCLC围术期治疗新篇章

孙大强教授：今年关于肺癌围手术期免疫治疗的相关研究进展颇多，并且都展示出与预期相符的结果。

CheckMate816和CheckMate77T两项相似研究结果提示，与4个周期的新辅助治疗相比，3个周期的新辅助治疗并未明显提高pCR率，两项研究病理完全缓解（pCR）和无事件生存期（EFS）等结果也均大致相同^[1,2]，说明就纳武利尤单抗而言，延长新辅助治疗时间，并不能取得更明显地获益。

AEGEAN研究两组R0切除率和手术完成率相仿，也未延长手术间隔以及术后辅助治疗开始时间，提示术前免疫+化疗新辅助治疗对手术影响不大，整体安全可行^[3]。

今年另一项非常重磅研究KEYNOTE-671研究，首次公布了有统计学差异的围术期治疗OS结果，让我们看到了术前化免联合加上术后免疫单药辅助维持治疗，可以让患者获得更长生存获益，给予了外科医生和患者充分的治疗信心^[4]。

除此之外，RATIONALE-315研究展示出比既往新辅助化免治疗更高的pCR率，给肺癌围术期治疗延长生存获益增添了更多希望。

通过这些研究，我们发现，术前新辅助化疗+免疫治疗使一部分患者获得pCR或者MPR，可能会为手术创造一些便利，能够让术野暴露更充分。尽管术前新辅助治疗在某种程度上而言，增加了手术难度，但是大量数据显示，增加的手术困难是外科医生可以接受的。总体而言，对于合适的患者获益远大于弊端。

敢为人先，勇于开拓   KEYNOTE-671研究实现新突破

孙大强教授：KEYNOTE-671研究评估了新辅助帕博利珠单抗联合化疗用于可切除的Ⅱ-ⅢB（N2）期 NSCLC患者并在术后接受帕博利珠单抗单药辅助治疗的疗效与安全性。主要研究终点为意向治疗人群（ITT）的EFS和总生存期（OS）（图1）。

图1 KEYNOTE-671研究设计

考虑到既往很多肺癌临床研究EFS或者DFS获益并没有最终转化为OS获益，目前大多数术前新辅助相关的化免联合方案，多以pCR、MRP或者EFS作为主要终点。KEYNOTE-671研究秉承KEYNOTE系列研究多以OS为研究终点的一贯作风，充分体现了研究者对帕博利珠单抗在术前新辅助和术后辅助治疗中发挥作用的信心，而KEYNOTE-671研究结果也不负众望。

KEYNOTE-671研究中试验组相较对照组的pCR率（18.1% vs 4.0%）与既往同类研究相似，但更为重要的是它是首个取得EFS和OS双阳终点的围术期免疫治疗研究。对照组中位OS为52.4个月，试验组中位OS尚未达到（NR）^[4]（图2），虽然OS尚未最终成熟，但也给了外科医生无限期望，通过化免新辅助治疗和术后辅助维持治疗能够让患者获得非常长的生存时间。特别是对于Ⅲ期NSCLC患者，因为术后复发率高，既往患者5年OS率并未达到期望，鉴于KEYNOTE-671研究纳入的III期患者较多，其OS阳性结果表明，对于相对晚期的的可手术NSCLC患者，手术治疗仍然占有重要地位，术后尽快开展辅助治疗，能够为患者带来更好的生存获益。

图2 KEYNOTE-671研究OS结果

突破瓶颈  晚期NSCLC多维度探索取得积极结果

黄鼎智教授：在靶向治疗时代，NSCLC患者的生存率已经取得了显著提高，从一代、二代、三代EGFR-TKI患者生存期极大延长，然而疗效同样也达到了瓶颈。如何突破这一瓶颈成为众多研究者关注的问题。

MARIPOSA研究评估了埃万妥单抗联合lazertinib与奥希替尼以及lazertinib单药一线治疗NSCLC的疗效。试验达到主要终点，与奥希替尼对照相比，接受埃万妥单抗联合疗法患者的无进展生存期出现具有统计学和临床意义的改善（中位PFS为23.7月 vs 16.6月）^[5]，并且PFS2、OS均有获益趋势，但数据目前尚不成熟。不过值得注意的是，埃万妥单抗联合lazertinib同样增加了AE发生率，尤其是静脉血栓栓塞性疾病（VTE）是对照组的4倍（37% vs 9%）^[5]。因此，埃万妥单抗联合lazertinib是否可以替代原来的三代药物奥希替尼，目前尚难定论，需要继续关注联合治疗的不良反应以及PFS2和OS等指标的确切获益。

三代EGFR-TKI耐药机制复杂，包含了EGRF通路和非EGFR通路，其中40%-50%的患者耐药机制不明。三代EGFR-TKI耐药后治疗同样是临床关心的问题。MARIPOSA-2评估了埃万妥单抗联合化疗（±lazertinib）对比化疗在奥希替尼治疗进展后的EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。结果表明，两药联合和三药联合疗效均明显优于单纯化疗，但两者PFS获益差异非常小（HR 0.48 vs 0.44）^[6]，说明在后续治疗中，增加药物种类并不会带来更高疗效突破，反而会增加不良反应。因此埃万妥单抗联合拉泽替尼后续治疗仍是值得探索的方向。

NSCLC EGFR ex 20 ins约占全部EGFR突变患者的10-12%。过去传统标准治疗方案是化疗，但患者生存获益有限。PAPILLON研究是一项针对埃万妥单抗联合化疗在EGFR ex 20 ins晚期或转移性NSCLC患者中开展的Ⅲ期临床研究，取得了积极结果。埃万妥单抗联合化疗与单纯化疗相比，客观缓解率（ORR）从47%提高到73%，中位PFS从6.7个月提升到11.4个月，毒性整体可接受^[7]。此外，该研究中PFS2与OS同样展示出良好趋势，HR分别为0.493和0.675^[7]。目前该研究结果已发表在《新英格兰医学杂志》，有望改变的临床实践，成为EGFR ex 20 ins NSCLC患者治疗的新标准。不过需要指出的是，这一新标准仍有可能面临强烈挑战。新一代EGFR-TKI舒沃替尼在小样本研究中已展示出良好的客观缓解率（78.6%）和mPFS （12.4个月）^[8]。如果大规模数据进一步验证了舒沃替尼的疗效，那么埃万妥单抗联合化疗的新标准将面临挑战，让我们拭目以待。

未来可期  双抗研究揭示小细胞肺癌全新治疗方向

黄鼎智教授：Tarlatamab是一款靶向DLL3和CD3的双特异性抗体，其中一端与T细胞表面的受体CD3结合，另一端连接肿瘤细胞表面的DLL3，从而将T细胞募集到肿瘤细胞附近杀伤肿瘤。

在2022年WCLC上，公布了DeLLphi-300研究的主要结果。尽管其ORR和中位PFS仅有23%和3.7个月，似乎并不特别出色，但其缓解持续时间（DoR）却非常惊人，达到了13个月，远超过一般小细胞肺癌的治疗药物平均水平(5-6个月)。值得注意的是，超过70%的患者在接受Tarlatamab治疗之前已经接受过至少三个或四个治疗方案^[9]。2023年新英格兰医学杂志上又发表了Tarlatamab 2L+治疗SCLC的II期研究DeLLphi-301，研究显示，Tarlatamab在10mg和100mg两个剂量组中的ORR分别为40%和32%，中位生存超过13个月。10mg剂量组的PFS达到了4.9个月，与一线化疗联合免疫治疗的PFS相差无几^[10]，期待DoR的数据进一步的成熟。

值得强调的是，Tarlatamab的成功不仅仅是表面上的数据，它实际上揭示了小细胞肺癌一个全新的治疗方向。与PD-1和PD-L1免疫治疗不同，这种药物更接近于免疫细胞治疗。因为它的作用机制是将更多的T细胞募集到肿瘤组织，与目前的细胞治疗（如CAR-T）非常相似。因此，Tarlatamab的使用可能会导致细胞因子释放综合征（CRS），这也是CAR-T细胞治疗中最常见的副作用。幸运的是，此药物引起的CRS较为温和，主要表现为1-2级，3级及以上的发生率非常低。因此，除了目前的抗PD-1/PD-L1治疗，免疫细胞治疗可能会成为未来治疗小细胞肺癌的重要突破和潜在爆发点。