弥题新光 | 马军教授、王欣教授：＞1+1的升级，一文速览CD3/CD20双特异性抗体格菲妥单抗的独特机制与临床应用价值

每一个未知世界的开启，都有先驱者勇敢预见；每一段暗夜潜行的征程，都有点灯者无畏引路。“弥题新光——点亮R/R DLBCL诊疗新版图”系列报道重磅开启，剖析复发难治性弥漫性大B淋巴瘤（R/R DLBCL）的诊疗痛点，深挖当前临床仍未满足的需求；结合临床研究、真实世界治疗经验等，共同绘就属于R/R DLBCL的诊治蓝图。

本期“弥题新光”，将通过解读CD3/CD20双特异性抗体——格菲妥单抗（Glofitamab）的创新结构和机制，挖掘格菲妥单抗的应用潜力，从而助力临床诊疗策略的优化。2023年11月8日，格菲妥单抗已在中国获批治疗既往接受过至少两线系统性治疗的R/R DLBCL成人患者，有望为中国R/R DLBCL患者带来更多生存获益。

本期弥题

DLBCL经一线治疗后大约30%~40%发展为复发/难治性疾病，预后较差，仍存在巨大的未被满足的需求。CD3/CD20双特异性抗体格菲妥单抗的获批，能否有望破解R/R DLBCL这一治疗难题？疗效与安全性二者能否兼得？

追光专家

哈尔滨血液病肿瘤研究所

马军 教授

山东省立医院

王欣 教授 

匠心独韵，解析格菲妥单抗创新结构与作用机制

格菲妥单抗是一种双特异性单克隆抗体，可与在B细胞表面上表达的CD20二价结合（高亲和力），并与在T细胞表面上表达的T细胞受体复合物中的CD3单价结合；通过与B细胞上的CD20和T细胞上的CD3同时结合而介导免疫突触形成，以及随后强效T细胞活化和增殖、细胞因子分泌和细胞溶解蛋白释放，导致表达CD20的B细胞溶解^[1-5]。

图1 格菲妥单抗作用机制

其优势在于，格菲妥单抗是一种独特“2:1”结构的靶向CD20×CD3、全长的、全人源化IgG1双特异性抗体，经过Fc段沉默的改良，具有更强的B细胞抓取能力和作用效力，可以在安全耐受的前提下加强杀伤肿瘤细胞的能力^[2、6-7]。针对DLBCL这类起源于B淋巴细胞的肿瘤，格菲妥单抗能以更低的抗体浓度起到更强的肿瘤细胞杀伤和裂解作用，调动人体自身免疫系统来更好地杀伤肿瘤。

➤双靶点：CD20/CD3，可同时结合B细胞与T细胞介导免疫反应。

➤IgG1型全人源抗体：最常用的类型，具有较高稳定性；全人源可降低免疫原性。

➤独特的2:1结构：具有2个CD20结合位点和1个CD3结合位点，半衰期延长，较1:1同类药物活性更强（40倍），更迅速形成免疫突触，诱导杀伤效应。

➤Fc段静默：赋予其更强的肿瘤杀伤能力和免疫激活能力，使其与双特异性T细胞衔接器(BiTE)相比更具优势。

图2 格菲妥单抗与正在NHL开展临床研究的其他双抗结构情况分析

脱颖而出，深入剖析格菲妥单抗临床疗效与安全性数据

格菲妥单抗在中国获批主要基于NP30179研究的关键II期扩展队列数据^[8]。该研究是一项多中心、开放标签、单臂临床试验，共纳入155例R/R DLBCL患者，其中154例接受了至少1剂研究治疗（奥妥珠单抗或格菲妥单抗）。入组患者均为≥2线治疗后（包括CD20单克隆抗体、蒽环类药物），所有患者在接受奥妥珠单抗预处理后，根据阶梯剂量递增策略接受12个周期（约8.3个月）格菲妥单抗治疗。

图3 格菲妥单抗关键II期研究设计

研究结果显示，中位随访12.6个月，独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR）为52%，完全缓解（CR）率为39%，首次达到CR的中位时间为42天，中位缓解持续时间（DoR）为18.4个月，78%的CR患者12个月时仍维持CR。中位无进展生存期（PFS）为4.9个月，中位总生存期（OS）为11.5个月。对于52例既往接受过嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）细胞治疗的患者，有35%获得了CR，结果与总体人群保持一致。

图4 独立评审委员会和研究者评估的IIT人群有效性数据

在安全性方面，大多不良事件是可控的，因不良反应所致停药的发生率较低（仅3%），最常见的不良事件为细胞因子释放综合征（CRS，63%），但大多数轻微（47%为1级，12%为2级），≥3级CRS发生率仅4%，且大部分发生在第一周期。8%患者发生了免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），其中≥3级CRS发生率仅3%。

今年ASH会议上披露了该研究的长期随访数据^[9]。中位随访时间为25.8个月（范围：0-35），IRC评估的ORR和CR率分别为52%和40%。数据截止时，大多数CR患者（40/62；65%）仍维持CR状态，中位DoCR为26.9个月，估计67%的CR患者在18个月时仍处于缓解期。治疗结束时CR患者的PFS和12个月总生存率分别为80%和90%。既往接受过CAR-T细胞治疗患者（n=52）的CR率与总体人群一致（n=155；37% vs 40%），中位DoCR为22.0个月。安全性与既往描述一致，未观察到新的安全性信号。

治疗变革，格菲妥单抗临床应用优势显著

格菲妥单抗是全球首个且目前唯一对R/R DLBCL患者进行固定周期治疗的双特异性抗体。格菲妥单抗为患者提供了全新的选择，与其他双抗相比（需给药直至疾病进展），可在治疗过程中更好地控制药物毒性，保障用药安全性；并且随着时间的推移，患者需要前往治疗中心的次数相对较少，改善了患者的治疗体验及生活质量，有助于提升患者的治疗依从性。

格菲妥单抗作为无需定制化的“即用型”免疫疗法，避免了CAR-T应用条件严格、制备失败风险等弊端，同时大大缩短了患者的治疗等待时间，帮助其更快应对侵袭性极强的DLBCL。此外，对于CAR-T细胞治疗所引起的CRS、ICANS等副作用，临床处理仍较为棘手。与CAR-T治疗相比，格菲妥单抗≥3级CRS、ICANS发生率仅4%和3%，远低于既往报道的CAR-T细胞治疗相关产品不良事件数据，且通过阶梯剂量递增给药、在输注前单次使用抗CD20单抗（如奥妥珠单抗）预处理可有效降低CRS发生。

今年ASH会议上披露的一篇数据还探索了地塞米松对格菲妥单抗所致CRS的影响^[10]，结果显示输注前应用地塞米松可降低格菲妥单抗给药后CRS的发生率及严重程度，且两组疗效相似。因此，建议将地塞米松作为格菲妥单抗输注前前驱用药的首选皮质类固醇，以有效减轻LBCL患者接受格菲妥单抗单药治疗后的CRS发生。

高光语录

马军教授

利妥昔单抗的应用，开创了免疫化疗新纪元，使60%以上的DLBCL患者有机会获得临床治愈。CAR-T、ADC药物的出现为R/R DLBCL患者提供了更多治疗选择，但安全性与可及性等问题限制了CAR-T在临床中的大范围应用，靶向CD3和CD20的双特异性抗体——格菲妥单抗填补了这一领域长久以来的空白，有望使更多的R/R DLBCL患者获得新生！

格菲妥单抗结构新颖，较同类药物活性更强，全人源化更是显著降低了其免疫原性。前期临床数据显示，格菲妥单抗疗效数据优异，不良反应轻微，且在输注前联合应用CD20单抗预处理还可降低CRS发生。与CAR-T细胞治疗相比，更容易快速应用，固定周期应用也提高了患者的生活质量及治疗依从性。期待未来中国人群真实世界研究数据的披露，能为后续临床用药管理提供更多依据；也期待该产品上市后能早日进入医保，造福更多的R/R DLBCL患者！生命至上，生命高于一切，为了让淋巴瘤患者活的更长、活的更好，最终实现临床治愈，我们将共同奋斗！

王欣教授

近年来，诸多新药的问世改变了DLBCL患者的治疗格局，但仍有40%患者最终发展为R/R DLBCL，长期生存受到极大影响。近期在中国获批的CD20/CD3双特异性抗体——格菲妥单抗，引起了业界的广泛关注。其全球I/II期研究数据十分亮眼，中位随访12.6个月，ORR达52%，CR率为39%，中位DoR为18.4个月。此外，因不良反应停止治疗发生率仅3%，大多数患者可耐受。期待格菲妥单抗的上市，能惠及更多DLBCL患者，提升后线深度缓解可能！

此外，针对格菲妥单抗与其他新药的联用已有一些探索，例如联合维泊妥珠单抗用于二线治疗可诱导高缓解率，最佳ORR可达 86%，最佳CR率为56%，并且缓解持久，中位DoR可达1年以上，显示出双抗与ADC药物联合治疗的优势。同时，格菲妥单抗与化疗二线治疗适合移植/CAR-T或不适合移植患者研究，例如联合利妥昔单抗+吉西他滨+奥沙利铂[R-GemOx]、R-ICE）等，相关数据也在陆续披露中。未来，将现有这些新药联合应用，充分发挥不同机制药物的协同作用，或可为R/R DLBCL患者带来更好的疗效、更长的生存！相信，经过我们的不懈努力，定能为DLBCL患者点亮更广阔的版图！

马军 教授

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长 主任医师 教授 博士生导师

中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长

亚洲临床肿瘤学会副主任委员

CSCO抗白血病联盟主席

中华医学会血液学分会前任副主任委员

中国医师协会血液科医师分会副会长

中国医师协会肿瘤分会副会长

CSCO抗淋巴瘤联盟前任主席

王欣 教授

山东省立医院  肿瘤中心主任  血液科主任  博士生导师

山东大学临床医学院院长 杰出人才体系专家 二级教授

泰山学者攀登计划特聘教授 

国务院特殊津贴特聘专家 

中国抗癌协会血液肿瘤转化医学分会 主任委员

教育部高等学校临床医学类专业教学指导委员会 委员

中国医师协会血液学分会 常务委员 

中华医学会血液学分会 委员 

山东省医学会诊断学分会 主任委员 

山东省医师协会血液学分会 主任委员 

山东省医师协会干细胞与细胞应用转化医学专委会 主任委员 

山东省临床肿瘤学会抗淋巴瘤专委会 主任委员