奕启大CAR秀 | 沈杨教授：疗效与安全性兼备，阿基仑赛助年轻DLBCL中枢复发患者重获生机

既往研究显示CAR-T细胞可进入脑脊液，在中枢神经系统淋巴瘤中具有良好活性¹。淋巴瘤患者发生颅内复发/转移后治疗难度增大、风险高，是重要且紧迫的临床未满足需求，但出于对潜在免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）风险的担忧，具有淋巴瘤中枢受累表现的患者往往被排除在CAR-T细胞关键研究之外；近年来，有多项CAR-T细胞用于原发和继发性中枢神经系统淋巴瘤的真实世界研究报道，但总体样本数偏少，相关数据比较有限。ZUMA-1研究显示，阿基仑赛在难治性大B细胞淋巴瘤（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]）患者中具有良好的疗效和可控的安全性，那么其在中枢受累患者中的表现如何？本期特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院沈杨教授分享一例阿基仑赛治疗中枢复发的DLBCL患者的诊治过程，并解读阿基仑赛对中枢侵犯患者的疗效和安全性。

一般情况

➤患者，男，40岁。

➤主因“确诊DLBCL 1年，中枢复发1月”于2022-9入院。

➤现病史：患者于2021-9发现颈部淋巴结肿大，当地医院B超示颈部淋巴结2×2cm，予抗炎治疗一个月无效，且进行性增大至4×4cm。2021-10于外院行左侧颌下区肿物穿刺，病理诊断为双表达DLBCL；PET-CT检查示鼻腔黏膜、副鼻窦、颈部及咽旁淋巴结代谢增高，淋巴瘤累及可能。2021-10至2022-4行8次R-DA-EPOCH（剂量调整的利妥昔单抗、依托泊苷、长春地辛、多柔比星、环磷酰胺、泼尼松）化疗，治疗中曾出现自身免疫性溶血性贫血（AIHA），一线化疗后PET-CT评估达完全缓解（CR）。2022-8患者于治疗结束3个月后至外院复查PET-CT，发现颅内、肩胛骨周围软组织、椎管内新发病灶，Deauville评分5分，疾病进展（PD）。后为接受CAR-T细胞治疗收住我院。

➤既往史无特殊。

➤体格检查：患者出现复视，右侧口角歪斜，左眼睑不能闭合，双眼内收固定，外展运动受限。其余无特殊。

实验室检查

➤血常规：WBC 2.19×10⁹/L↓，ANC 1.41×10⁹/L↓，Hb 134g/L，PLT 149×10⁹/L

➤生化：LDH 121IU/L，肝、肾功能、电解质、DIC、心肌蛋白、BNP基本正常。

➤免疫：IgG 5.42g/L↓，余ANA、ENA均阴性，甲功正常，细胞因子基本正常。

➤感染指标&病原学：CRP、PCT正常；EBV、CMV、HSV、乙肝等病毒DNA均阴性；G试验、GM试验均阴性。

病理检查

2022-8-19行骨穿，涂片、流式、IGH基因重排均阴性；脑脊液流式示异常成熟B细胞1.06%。

影像学检查

➤2022-8-24头颅MRI示侧脑室内、中脑导水管、四脑室内多发占位，呈T1WI混杂低信号，T2WI稍低信号，DWI信号增高，考虑淋巴瘤；较大一枚病灶大小约20.6×15.6mm，内见片状T2WI、DWI低信号影，增强后病灶明显强化；双侧额顶叶见散在小斑片状异常信号灶，T1W呈不明显等或稍低信号，FLAIR病灶信号未被抑制呈高信号，DWI病灶信号未见明显增高。余颅内未见异常强化灶。各脑室、脑池及脑沟未见明显增宽、扩大。中线结构无移位。所示筛窦黏膜增厚，筛窦炎待查。

2022-8-24头颅MRI

➤2022-8-25颈椎MRI示颈段脊膜轻度增厚强化，结合病史考虑淋巴瘤播散可能；胸椎MRI示胸椎轻度退变，所示胸腰段脊膜增厚强化，结合病史考虑淋巴瘤播散可能。

➤B超示肝脾、浅表淋巴结无肿大。

➤心超未见异常。

疾病诊断

DLBCL（GCB亚型，双表达，中枢复发，Ann Arbor 分期IV期）

治疗历程

➤2022-9-15予CD20单抗、甲氨蝶呤、泽布替尼、来那度胺、塞利尼索、维奈克拉治疗。2022-9-16及9-19行腰穿鞘注2次，脑脊液MRD检测均阴性。2022-9-21头颅MRI示侧脑室区占位有所缩小，但四脑室及小脑半球占位较前增大，双侧胼胝体膝部、桥脑白质高信号。

2022-9-21头颅MRI

➤2022-9-26予CD20单抗、泽布替尼、来那度胺、维奈克拉、替莫唑胺治疗。2022-10-4起，行全脑放疗共6次。2022-10-18头颅MRI示侧脑室区及中脑导水管占位有明显缩小、部分病灶消失，四脑室及小脑半球部分病灶较前稍有增大，周围水肿较前明显；双侧胼胝体膝部、桥脑白质高信号。

2022-10-18头颅MRI

➤考虑患者经多种靶向治疗、大剂量化疗和多次全中枢放疗，效果均欠佳，且颅内新发病灶，遂决定予CAR-T细胞（阿基仑赛）治疗。2022-10-25予氟达拉滨、环磷酰胺预处理，后于2022-10-30回输阿基仑赛。

➤安全性监测：IL-6水平于阿基仑赛回输后第6天起明显增高，患者出现发热症状，最高38.3℃，氧饱和度、血压正常，提示细胞因子释放综合征（CRS；1级）发生。予对症退热、补液及吸氧支持治疗，并于回输后第8天予1次托珠单抗治疗，后无明显CRS相关症状。此外，患者本身白细胞计数偏低，在CAR-T回输后白细胞减少持续存在（3-4级），后于回输后3个月时有所回升。该患者未发生ICANS。

➤CAR-T回输后2周疗效评价：CAR-T细胞回输后2周左右，患者颅神经侵犯症状较前明显好转，双侧眼球运动及聚焦较前明显改善。2022-11-16复查头颅MRI示右侧小脑半球强化血管影，余颅内未见明显异常强化灶。

2022-11-16头颅MRI

➤回输后1个月疗效评价：2022-12-8，CAR-T细胞回输1个月后查PET-CT示全身显像未见明显异常高代谢病变，与2022-8外院PET-CT显像相比，脑部及椎管内高代谢病变均已消失，Deauville评分1分，提示已达CR。

2022-8 PET-CT

2022-12 PET-CT

➤回输后4个月疗效评价：2023-3-8，患者于3个月后复查PET-CT，Deauville评分1分，未见明显淋巴瘤相关高代谢灶，至末次随访患者持续CR。

2023-3-8 PET-CT

专家用药体会

该患者初诊时年龄较轻，病灶累及鼻腔黏膜、副鼻窦、颈部及咽旁淋巴结，一线行CD20单抗联合强化疗后获得CR，但于3个月后出现中枢复发。DLBCL发生中枢侵犯的总体概率为5％左右，但淋巴瘤发生部位在副鼻窦、性腺、乳腺、椎旁及肾上腺，IPI评分≥3分或存在≥2处结外受累、LDH水平增高、骨髓侵犯以及双打击淋巴瘤会导致中枢侵犯发生率明显增加²。该患者中枢复发后经新型CD20单抗、泽布替尼、来那度胺、塞利尼索、维奈克拉等多种靶向治疗、大剂量甲氨蝶呤化疗和多次全中枢放疗，效果均欠佳，且颅内新发病灶，进展迅速。

对于此类中枢受累的患者，前瞻性Pilot研究显示，阿基仑赛治疗复发/难治性原发和继发性中枢神经系统淋巴瘤具有可接受的安全性，不会增加神经系统事件的发生风险，包括严重ICANS或脑水肿；同时显示出良好的疗效，中位随访11.3个月时，最佳总缓解率（bORR）达到78%，最佳CR（bCR）率为67%，中位缓解持续时间和无进展生存期（PFS）分别为11.3个月和11.5个月，长期疗效优异¹。GLA/DRST研究也显示，阿基仑赛等CD19 CAR-T细胞治疗中枢神经系统受累的大B细胞淋巴瘤患者安全可行，且疗效与无中枢受累患者相当³。在真实世界中，25例原发中枢神经系统淋巴瘤患者接受了CD19 CAR-T细胞治疗，其中9例使用阿基仑赛，中位随访14.2个月，bORR达80%，bCR率为56%，中位PFS为7个月，1年PFS率为41%，并进入平台期，中位总生存期（OS）为19.87个月；安全性方面，≥3级CRS发生率为8%，≥3级ICANS发生率为24%。而未接受CAR-T细胞治疗的247例患者的结局显著更差，ORR仅41%（P=0.004），中位PFS仅2.9个月（P=0.04），中位OS仅4.8个月（P=0.02）⁴。真实世界研究显示，原发中枢神经系统淋巴瘤应用阿基仑赛有效，且安全性可控。

基于阿基仑赛在中枢侵犯患者中表现出的良好疗效和安全性，后续为该患者选择阿基仑赛治疗。患者在回输后2周左右即获得快速缓解，颅神经侵犯症状明显改善，MRI示中枢病灶消失；回输1个月后查PET-CT提示已达CR，且在回输后4个月持续处于CR状态。安全性方面，治疗后仅发生1级CRS，且未出现ICANS表现。阿基仑赛治疗DLBCL中枢复发患者安全有效，可为患者带来快速持久缓解。

沈杨 教授

主任医师，博士生导师

上海交通大学医学院附属瑞金医院

国家转化医学中心血液清洁病区主任

2005年，获 “百人计划”资助，至法国巴黎Hotel Dieu医院进修学习

入选上海交通大学“高峰高原”计划

美国血液学会国际成员

中华医学会第九、十和十一届青年委员

中国医院协会血液学机构分会常委

中国卫生信息与健康医疗大数据学会慢病防治与管理专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会委员

教育部学位评审专家

上海市抗癌协会委员

Frontiers in Oncology、Frontiers in Immunology客座主编

主要研究方向为急性白血病的分子分层及标志物和大数据研究。

近年来以第一作者和通讯作者身份在《Blood》、《Leukemia》、《PNAS》、《CCR》、《BCJ》等国内外杂志发表论文数十篇，累积影响因子超过300分。

以主要完成人身份获得国家自然科学奖二等奖；上海市自然科学特等奖；上海市临床医疗成果奖三等奖；上海市科学技术成果等奖项。

目前承担国家自然基金面上项目、科技部战略性国际创新合作重点专项、卫生部行业基金子课题等多项课题。