钙调磷酸酶抑制剂、生物制剂、JAK抑制剂在类风湿关节炎特殊人群中的选用

类风湿关节炎（RA）临床较常见，其为慢性全身性炎症性自身免疫病，主要累及软骨、关节滑膜、骨质，可致骨质破坏、软骨损伤骨侵蚀、关节畸形、残疾，也可并发心血管疾病、肺部疾病、抑郁症、恶性肿瘤等，影响生活质量。钙调磷酸酶抑制剂、生物制剂、JAK抑制剂可用于RA的治疗，那么特殊人群如何使用呢？

一、钙调磷酸酶抑制剂（CNI）

CNI属于强效免疫抑制剂，如口服环孢素A与他克莫司，可用于治疗常规药物不适用或疗效不佳的RA者。

CNI可引起胃肠道反应、电解质紊乱、感染、肾毒性、神经系统并发症、血栓性微血管病、血脂异常。环孢素A多见牙龈增生、多毛、高血压。他克莫司多见高血糖，多为可逆。

特殊人群：

CNI可使细菌、真菌、病毒、原虫感染的发生风险增加，及可能也使原有的感染加剧，故环孢素A、他克莫司慎用于RA伴严重活动性感染者。

重度肾功能不全即估算肾小球滤过率<30ml/（min·1.73m²）者慎用环孢素A、他克莫司。

正使用氨基糖苷类药物、环丙沙星、万古霉素、两性霉素B、阿昔洛韦、非甾体可抗炎药物（NSAIDs）者等，再使用环孢素A、他克莫司，可使肾毒性的发生风险增加。

正使用大环内酯类药物、抗真菌药物如氟康唑等、秋水仙碱、钙通道阻滞剂、地高辛、巴比妥类抗惊厥药物者等，再使用环孢素A、他克莫司，因前者可影响细胞色素P450酶、P-糖蛋白，而影响后者的代谢，可能会影响其疗效。

正使用血药浓度窗较窄的口服抗凝剂如华法林者等，再使用环孢素A、他克莫司，可能增加口服抗凝剂的出血风险，因都可与血浆蛋白高度结合。

正使用降脂药物辛伐他汀、瑞舒伐他汀者，再使用环孢素A，可致急性肌病，避免合用。

正使用直接口服抗凝剂（DOACs）如达比加群酯者，再使用环孢素A，可显著提高后者的血药浓度，禁止合用。

正使用直接口服抗凝剂（DOACs）如达比加群酯者，不推荐与他克莫司联用。

二、生物制剂

生物改善病情抗风湿药物（bDMARDs）可用于传统合成改善病情抗风湿药物（sDMARDs）不耐受或疗效不佳的RA者治疗，包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α，如依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗、戈利木单抗、培塞利珠单抗）抑制剂、白细胞介素-6受体（IL-6R）抑制剂（如托珠单抗）、选择性T细胞共刺激调节剂（如阿巴西普）、CD20靶向药物（如利妥昔单抗）。TNF-α抑制剂与IL-6R抑制剂主要用于csDMARDs无效的中重度活动性成年RA者。

生物制剂可增加肝炎病毒激活、结核感染、肿瘤发生的风险。

特殊人群：

活动性结核病（TB）者不推荐生物制剂。结核潜伏感染（LTBI）、非活动性TB者可预防性抗TB治疗后可使用生物制剂。

RA合并恶性肿瘤者不建议使用生物制剂。若RA者恶性肿瘤已治愈或临床缓解＞5年，可视情况使用生物制剂，目前证据表明生物制剂可相对安全用于既往诊断为肿瘤、恶性肿瘤已治愈或临床缓解＞5年的RA者。

丙型肝炎（HCV）感染者慎用生物制剂。

肝功能受损者慎用戈利木单抗。

妊娠晚期的RA者一般不推荐生物制剂。

乙型肝炎（HBV）抗原抗体全为阴性者、仅单项HBsAb阳性者可使用生物制剂；仅HBcAb阳性，或伴HBsAb阳性，HBV-DNA检测阳性者慎用生物制剂；HBsAg阳性，HBV-DNA检测阳性者慎用生物制剂；HBsAg阳性，HBV-DNA检测阴性者，肝功能异常不推荐；仅HBcAb阳性，或伴HBsAb阳性，HBV-DNA检测阴性者使用生物制剂，建议每3-6个月复查1次HBV抗原抗体、HBV-DNA。

有HBV或HCV感染史的RA者，若需使用生物制剂建议选用依那西普、阿巴西普等风险较小的药物。

RA者合并间质性肺病（ILD）选用生物制剂时需充分评估风险与获益，生物制剂可能会进一步增加RA者致ILD的风险，阿巴西普相对风险较低，合并ILD者可接受利妥昔单抗治疗。

不建议正使用生物制剂者接种活疫苗、减毒活疫苗，可根据情况接种灭活疫苗。生物制剂使用者若可能引起RA感染风险增高可接种灭活疫苗、流感疫苗、肺炎球菌疫苗。处于病情稳定期的RA者建议可接种新型冠状病毒疫苗。接种灭活疫苗者使用TNF-α抑制剂、IL-6R抑制剂无需停药，TNF-α抑制剂对RA者接种标准剂量或高剂量流感疫苗的免疫原性无影响，IL-6R抑制剂托珠单抗短期使用对RA者接种破伤风类毒素疫苗、肺炎球菌多糖疫苗的体液免疫无明显减弱。阿巴西普、利妥昔单抗可显著减弱RA者接种肺炎球菌疫苗的抗体应答。

依那西普禁用于患有中重度心衰（纽约心脏学会心功能分级Ⅲ/Ⅳ级）、患有TB或其他活动性感染（包括脓肿、脓毒症、机会性感染等）者。

对鼠蛋白过敏者禁用利妥昔单抗。

三、JAK抑制剂

靶向合成改善病情抗风湿药物（tsDMARDs）JAK抑制剂如托法替布、巴瑞替尼、乌帕替尼，对传统合成DMARDs反应不足的RA者，可联用JAK抑制剂治疗。

JAK抑制剂可引起严重感染、恶性肿瘤、血栓与主要心血管不良事件等。

特殊人群：

JAK抑制剂不推荐用于活动性结核病者。

正使用利福平等强效CYP3A4诱导剂者，联用托法替布，可致其暴露量减少，不建议合用。正使用酮康唑等强效CYP3A4抑制剂者，联用托法替布，可致其暴露量增加，需调托法替布剂量为5mg、qd。正使用氟康唑等中效CYP3A4、强效CYP2C19抑制剂者，联用托法替布，可致其暴露量增加，需调托法替布剂量为5mg、qd。

正使用利福平等强效CYP3A4诱导剂者，联用乌帕替尼，可致其暴露量降低，可致疗效减弱。正使用酮康唑等强效CYP3A4抑制剂者，慎用乌帕替尼15mg、qd。

巴瑞替尼用药期间或即将开始用药前，不推荐接种活疫苗或减毒疫苗。

参考文献：

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