ACR2023丨痛风研究进展速览，两项新药结果重磅亮相

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2023年11月10日至15日，2023年美国风湿学会年会（ACR）正在美国加利福尼亚州圣迭戈火热召开。本次大会上，来自世界各国的风湿病学者齐聚一堂，共讨风湿疾病的诊疗未来。痛风是最常见的风湿疾病之一，因此其治疗进展向来是学界关注的热点，亦是历届国内外风湿领域学术会议的重点讨论内容，本次ACR也不例外。下文我们将介绍ACR2023有关痛风治疗的研究进展：

痛风治疗的最佳血尿酸水平确认，尿酸应＜3.9mg/dL

AR882治疗12周后，对痛风患者安全有效

SEL-212或可治疗难治性痛风

一、痛风治疗的最佳血尿酸水平确认，CARES事后队列分析

目前，ACR痛风治疗指南推荐接受降尿酸治疗（ULT）的痛风患者，其目标血清尿酸（SU）应为＜6mg/dL，并需维持3~6个月，达到这一目标可有效抗炎和预防痛风发作。然而，对于痛风患者的最佳长期理想SU水平仍然存在争议。CARES事后队列分析表明，对于痛风患者而言，SU水平或应＜3.9mg/dL。

研究方法

研究者利用非布司他或别嘌醇在痛风患者中的心血管安全性（CARES）试验的数据进行二次分析。CARES参与者被随机分配接受非布司他或别嘌醇，根据SU是否＜6mg/dL而调整剂量。45%的患者未完成所有随访。参与者在前6个月接受了预防痛风发作的治疗，使用可秋水仙碱（0.6mg/d），如果不能耐受则使用萘普生（每日两次250mg）。

在这项分析中，参与者的随访从第0个月（随机分组）开始，直至死亡、最后一次完成访视（退出）或研究结束。在第0、3、6个月评估SU水平，之后每6个月评估1次，并将SU水平分为≤3.9mg/dL、4.0~5.9mg/dL、6.0~7.9mg/dL、8.0~9.9mg/dL和≥10mg/dL5个亚组。主要结局是每隔3个月或6个月自我报告的痛风发作。如果发作间隔≥14日，则可记录为多次发作。并校正与既往随访相比的SU变化、发作预防、降尿酸治疗、年龄、性别、种族、体重指数、痛风持续时间和痛风石。

研究结果

共纳入6183名研究对象，中位年龄为65（IQR：58-71）岁，男性占84.0%。中位随访时间为32个月。0个月时，中位SU为8.6（四分位距7.6~9.7）mg/dL。

71%的患者在3个月时达到SU＜6mg/dL；在继续参与研究的患者中，这一百分比随时间推移略有增加（图1A和图1B）。

图1 CARES研究中SU水平的变化

痛风发作率最高亚组为SU≥10mg/dL，SU≤3.9mg/dL组中，痛风发作率最低。痛风发作率最高的时间在0~3个月之间，且在所有SU亚组中均是如此。第二个痛风发作高峰在6~12个月之间。

在ULT治疗起始的第一年，各亚组之间的痛风发作率无显著差异，但当SU≥10mg/dL时，发作率始终最高。在12~72个月期间，在使用IPCW权重进行的校正分析中，在SU类别和发作率之间观察到剂量-反应关系。与SU在4.0-5.9mg/dL之间的患者相比，当SU≤3.9mg/dL时，观察发作率显著降低，而当SU≥10mg/dL时，观察到发作率显著升高（趋势p＜0.01）。

研究结论

以上数据表明，达到较低的SU水平（≤3.9mg/dL）和考虑更长的预防持续时间或可更好地预防痛风发作。

二、AR882治疗痛风12周结果

AR882是一种正在开发的新型、有效的选择性URAT1抑制剂，用于治疗痛风和痛风石。AR882-202是一项全球性、多中心、随机、双盲、12周、安慰剂对照的2b期临床试验，旨在评估AR882与安慰剂相比在痛风患者中的安全性和疗效。

研究方法

本试验在美国、澳大利亚和中国台湾的20个研究中心招募140例18~75岁，估算肾小球滤过率（eGFR）＞30ml/min/1.73㎡的痛风患者。研究对象来自美国（15个研究中心）、澳大利亚（2个研究中心）和中国台湾地区（3个研究中心），并以1∶1∶1的比例随机分配到3个治疗组之一：AR882 50mg、75mg和安慰剂。每2周采集1次血样，随访至12周，以监测SU水平和治疗安全性。疗效终点包括达到SU＜6mg/dL、＜5mg/dL以及更低水平SU的患者占比。整个研究期间收集患者所有的安全性数据，包括生命体征和心电图。

研究结果

入组患者的平均基线SU水平为8.6（±1.3）mg/dL，不同地区之间相似（8.5~8.8mg/dL），而平均体重和身体质量指数（BMI）显示出轻微的地区差异。

参与者的常见合并症包括高血压、高脂血、慢性肾脏病，其次是关节炎、糖尿病和心血管疾病。美国人群的合并症发生率高于澳大利亚和中国台湾地区。

在意向治疗人群中，AR882 75mg组分别有82%和73%患者的SU＜6mg/dL和＜5mg/dL；AR882 50mg组则为71%和45%；在符合治疗方案人群中，上述数据在75mg组变为89%和82%，在50mg组变为78%和50%。

eGFR在60~89mL/min/1.73㎡的患者与eGFR＞90ml/min/1.73㎡的患者有相似的治疗应答率，且显著高于eGFR＜60ml/min/1.73㎡的患者。

此外，AR882治疗组患者未发生严重不良事件。最常报告的不良事件是痛风发作，总发生率为30%，且在安慰剂组和AR882治疗组的分布相似。研究中观察轻、中度不良反应，包括腹泻、头痛、上呼吸道感染等。所有不良事件均未导致试验药物停药。

研究结论

在该研究痛风患者队列中，12周的AR882治疗显示出安全且有效。期待AR882能在痛风患者的治疗中提供更好的疗效和安全性，包括严重或难治性疾病患者。

三、SEL-212治疗难治性痛风

难治性痛风患者的SU水平较难维持在6mg/dL以下，会导致严重的临床表现。目前，尿酸酶对此类患者有效。SEL-212是一种每月1次的基于尿酸酶的新型疗法，目前正在难治性痛风患者中进行研究，由雷帕霉素（SEL-110）与聚乙二醇化尿酸酶（强免疫原性酶，SEL-037）共同给药组成。当单独给予聚乙二醇化尿酸酶时，可以降低慢性难治性痛风患者的血清尿酸水平，但会触发反抗治疗的免疫反应；而共同给药时，可改善这种免疫反应。本研究则评估了SEL-212治疗成人难治性痛风的安全性和有效性。

研究方法

D1（美国）和D2（全球）为安慰剂对照、双盲、随机临床试验。SEL-212疗法在本研究的具体剂量为：①输注SEL-110（0.15mg/kg或0.1mg/kg）②输注SEL-037（0.2mg/kg），并根据SEL-110的输注剂量分为高剂量组和低剂量组。

参与者纳入标准如下:在筛选前18个月内痛风发作次数≥3，或有≥1个痛风石，或当前诊断为痛风性关节炎未使用任何黄嘌呤氧化酶抑制剂使SU恢复正常和控制症状，并且既往未接受过聚乙二醇化尿酸酶治疗。研究以1∶1∶1的比例随机分组，给予两种剂量的SEL-212和安慰剂每28日静脉给药1次，共6次。D1参与者在上述治疗后增加6个月扩展试验。主要终点为第6个治疗期（TP6）结束时≥80%的时间内sUA＜6mg/dL的患者比例。通过监测不良事件评估安全性和耐受性。

研究结果

D1组入组112例（96%为男性，66%≥50岁），D2组入组153例（97%为男性，72%≥50岁）。

所有治疗组的应答率均显著高于安慰剂组（p≤0.0008），D1和D2的高剂量组应答率分别为56%和46%，低剂量组应答率分别为48%和40%（图2）。

图2 各组应答率差异

在≥50岁的患者中，D1和D2的高剂量组应答率分别为65%和47%，低剂量组分别为47%和44%（与安慰剂相比p≤0.0026）。所有治疗组患者的sUA水平均较基线显著降低（p＜0.001）。

SEL-212的安全性良好，高剂量组和低剂量组分别有3.4%和4.5%的患者发生输液反应。治疗组和安慰剂组的痛风发作率相当。

研究结论

在该试验中，与安慰剂相比，每月1次SEL-212治疗显示出统计学差异的缓解率和血清尿酸降低。SEL-212的安全性与尿酸酶疗法的安全性一致。SEL-212可能为传统疗法难治性痛风患者提供一种新的治疗选择。

参考文献：

1.Tedeschi S, et al. Identifying Optimal Serum Urate Levels to Reduce Gout Flares in Patients Taking Urate Lowering Therapy: A Post-hoc Cohort Analysis of CARES with Consideration of Drop-out [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2023; 75 (suppl 9).

2.Wei J, et al. Efficacy and Safety of AR882, a Selective Uric Acid Transporter 1 (URAT1) Inhibitor, in Gout Patients with Various Baseline Characteristics Following 12-Week Treatment in Patients [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2023; 75 (suppl 9).

3.Baraf H, et al. Safety & Efficacy of SEL-212 in Patients with Gout Refractory to Conventional Treatment: Primary Outcomes from Two Randomized, Double Blind, Placebo-Controlled, Multicenter Phase 3 Studies [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2023; 75 (suppl 9).