大咖访谈 | 李太生教授：艾滋病后“鸡尾酒”时代的综合诊疗新理念

编者按：五羊衔穗，百花流芳。由中华医学会、中华医学会感染病学分会主办的中华医学会第十五次全国艾滋病、丙型肝炎学术会议于2023年11月10—12日在广州举行。大会主席、中国医学科学院北京协和医院李太生教授在本次大会上带来了《艾滋病后“鸡尾酒”时代综合诊疗新理念》的精彩报告，并在采访中进一步分享了有关HIV感染者免疫重建不全的研究进展等话题。

众所周知，全球首例艾滋病是在1982年报道的，42年来艾滋病的诊疗发生巨大的变迁。首先，在1996年“鸡尾酒疗法”问世之前的灰暗阶段，艾滋病对人类的威胁非常大，在当时基本上是“不治之症”。第二，“鸡尾酒疗法”走进临床以后，人类在与艾滋病的博弈中才逐渐占得上风，这是我们迎来转折的重要阶段。第三，2010年以后的大量研究报道显示，早期诊断、早期治疗有助于患者获得持久的病毒学抑制从而改善免疫功能和预后，随后国际上提出了“快速启动ART（Rapid ART）”；我国则在2016年提出“发现即治疗”的理念，提倡艾滋病的早防、早诊、早治。近年来的艾滋病诊疗指南和国家免费药物目录等指导性文件中也强调了“快速启动ART”的重要性。

随着“鸡尾酒疗法”和“快速启动ART”等诊疗理念的推广，HIV感染者的预后得到极大改善。中疾控最新披露的近二十年数据显示，我国HIV感染者的治疗成功率已达90%以上。实际上，这些获得持久病毒学抑制的HIV感染者，已经可以像高血压、糖尿病等慢性疾病一样实现持久控制、长期生存。与这些一般内科疾病不同的是，HIV感染者即使接受非常有效的ART，仍然存在慢性炎症激活或者长期ART带来的毒副作用，导致全身系统的并发症，我们称之为非艾滋病定义性疾病（non-AIDS-defining diseases，NAD），比如代谢综合征、心脑血管疾病、慢性肝肾及骨骼疾病、炎症性自身免疫性疾病等。国际上大约在2011年前后逐渐重视NAD的问题，我们2018版的《中国艾滋病诊疗指南》首次提出了HIV感染者进行全程管理的理念，2021版指南则再次进行细化，并得到了世界卫生组织（WHO）在认可，同年更新的WHO艾滋病诊疗指南中也提出对HIV感染者进行“以患者为中心”的全生命周期管理。

无论是全病程管理还是全生命周期管理，在“后鸡尾酒治疗时代”，我们越来越强调对HIV感染者进行个体化的综合管理，不仅要根据患者的个体情况，包括年龄、基础疾病、是否合并HBV或HCV感染等，提供最佳的ART方案，还要关注患者的NAD管理。例如肾功能不全的患者要谨慎使用替诺福韦等；HIV/HBV共感染患者的ART方案中，至少要有两种针对HBV的药物。在治疗过程中发生肾损伤、超重/肥胖、血糖或血脂异常、骨质疏松等问题，必要时需要组织肾内科、心内科、内分泌科等多学科讨论，提供以“患者为中心”的全方位医疗服务。

在这样的全病程管理理念中，我们需要特别关注四类脆弱人群。第一类是50岁以上的中老年人，即关注HIV感染者老龄化的问题；第二类是合并心脑血管疾病等基础疾病以及HBV/HCV共感染等特殊人群的管理；第三类是家庭经济困难、儿童青少年、孤寡老人等弱势群体的管理，涉及心理、社会支持等问题；第四类是免疫重建障碍或重建失败的患者，这些患者大多至少接受过3～5年的ART，但CD4⁺ T淋巴细胞计数长期不能恢复（WHO定义免疫重建不全为至少接受过5年ART，CD4⁺ T淋巴细胞计数＜500/μL；大多数文献定义为经过18～24个月的抗病毒治疗后病毒成功抑制，但CD4⁺T细胞计数＜350/μL）。

“鸡尾酒疗法”问世后，学术界提出了一个问题，晚期艾滋病患者能否利用“鸡尾酒疗法”获得免疫功能重建，或者说具体来说患者是否有足够数量和质量的CD4⁺  T淋巴细胞来维持或达到接近正常水平的免疫功能。很庆幸，我在最好的时代，在最好的医院，在最好的老师带领下，对这些问题开展研究。我在法国巴黎PTTIE医院奥特朗教授的指导下，最早在国际上提出艾滋病免疫重建的理论，即晚期艾滋病患者接受有效的ART获得病毒学控制后，CD4⁺  T淋巴细胞数量和功能是可以逐步恢复的。当时我们预计ART治疗5～8年后，患者CD4⁺  T淋巴细胞计数可以恢复到正常人的数量。2001年以后的研究发现大约有70%的患者确实可以恢复，但仍有30%的患者免疫重建不理想。

目前认为，导致免疫重建不全的原因可能有：老年、胸腺生成不足、细胞因子失调等CD4⁺  T淋巴细胞生成减少，或者持续的免疫激活导致CD4⁺  T淋巴细胞破坏增加。2008年以来国际上开始讨论如何解决这些问题。十几年来，包括重组人白细胞介素-2（IL-2）、IL-7、细胞生长因子等增强胸腺活性或淋巴细胞增殖的疗法，或氯喹、羟氯喹和二甲双胍等免疫调节剂，都没有被前瞻性研究证实有效。

我们关注到中药雷公藤具有抗炎和免疫抑制作用，已被用于类风湿性关节炎治疗。经过十四年的努力，我们的研究发现雷公藤制剂在HIV感染者中可以改善免疫炎症激活引起的CD4⁺  T淋巴细胞，随后又分析出其抑制炎症的关键成分雷公藤甲素，并研发了经化学修饰的1.1类新药羟基雷公藤内酯醇（LLDT-8，雷腾舒）。2018年开始，我们开展了一项全国多中心、双盲、双模拟随机对照试验，入组149例免疫重建不全（ART至少4年，病载抑制至少3.5年，CD4⁺  T淋巴细胞低于350个/μL），随机接受LLDT-8（包括高剂量组和低剂量组）或安慰剂治疗。研究结果显示，高剂量组患者的CD4⁺  T淋巴细胞显著高于安慰剂组（63 vs 49 个/μL），而且一些炎性标志物也有不同程度下降。该研究成果被柳叶刀子刊接收发表，并得到柳叶刀子刊高级责任编辑Hema Urban的高度肯定，认为其有望为免疫重建不全的患者提供首个经过前瞻性研究验证的治疗方案。我们希望能够尽快启动LLDT-8的Ⅲ期临床试验，让这个在中医药宝库中发掘的瑰宝，利用现代化制药工艺研制而成的化学新药，造福可能数以百万计的艾滋病免疫重建不全患者。

今年“世界艾滋病日”，我国的宣传主题为“凝聚社会力量，合力共抗艾滋”，旨在动员社会各界合力遏制艾滋病。艾滋病是我们共同的敌人，但HIV感染者和艾滋病患者是无辜的，他们依然是人类的同胞，需要我们给予关爱。

目前，HIV感染的治疗已经取得长足进步，我们新诊断的HIV感染者治疗有效率可达95%。但是HIV感染的防治仍然面临挑战。无法消除HIV的主要原因是缺乏有效的疫苗，预防和治疗主要依靠抗病毒药物。药物治疗的关键在于早诊早治。遗憾的是，临床中仍然有相当比例的患者为HIV晚发现者，由于种种原因导致误诊漏诊，初诊时已经出现艾滋病期症状。像北京协和医院这样级别的医院，经常会有来自全国各地的疑难病例，这些患者往往经过多家医院、多个科室、多位医生的接诊后才最终发现HIV感染，并且出现晚期艾滋病症状，比如严重的机会性感染等，预后较差。另外一个挑战是如何消除社会歧视，以及提高对HIV感染者的接受度，这首先要从医院做起。不少HIV感染者发生癌症、心血管疾病等其他重大疾病，一般的综合性医院通常让患者转诊到传染病医院，而传染病医院可能无法完成开胸手术、心脏搭桥这类高难度的手术。“U=U”的理念已经被WHO等权威组织接受，希望社会各界能够广泛接受这些新理念，接受HIV感染者。

最后，为了让我们的后代生活在一个没有艾滋病病毒的世界里，我也希望在国家层面的大力支持下，中国艾滋病研究团队能够潜心钻研，在攻克艾滋病的最后战役中贡献力量，在攀登消除艾滋病这座“珠穆朗玛峰”的过程中，领跑全球、早日登顶！